纹状体输出通路在皮层环路 postnatal（出生后）成熟过程中的双向调控机制

本研究揭示了基底 ganglia（BG）输出对前额叶皮层（dmPFC）发育的关键调控作用。通过选择性消融 dorsomedial striatum（DMS）的 direct（dSPN）或 indirect pathway spiny projection neurons（iSPN），研究人员发现两条通路以 state-dependent（状态依赖）方式 bidirectionally（双向）调节皮层活动：iSPN 消融通过减少 GABAergic 输入导致皮层 hyperexcitability（过度兴奋），而 dSPN 消融抑制高活动状态下的皮层放电。该研究首次证实 BG 输出通过 cortico-BG-thalamocortical（CBGT）环路塑造皮层突触成熟，为神经发育 disorders（如 ASD）的环路机制提供新见解。

　　

神经科学前沿：基底 ganglia 如何塑造大脑皮层发育

大脑发育如同精心编排的交响乐，皮层与 subcortical（皮层下）结构的协同至关重要。尽管皮层对基底 ganglia（BG）发育的调控已被广泛研究，但 BG 输出是否反向指导皮层 maturation（成熟）仍是未解之谜。这一问题的解答对理解自闭症等神经发育 disorders 的环路机制具有关键意义。

《Cell Reports》最新研究由 Michael Janecek 团队通过创新实验设计揭开了这一谜题。研究者聚焦 dorsomedial prefrontal cortex（dmPFC）与 dorsomedial striatum（DMS）构成的 cortico-BG-thalamocortical（CBGT）环路，利用双光子钙成像和电生理技术，首次证实 striatal 输出在 postnatal development（出生后发育）中 bidirectionally 调控皮层活动与突触 refinement（精细化）。

关键技术方法

研究采用 D1-Cre 和 A2A-Cre 转基因小鼠，在出生后第1天通过立体定位注射 AAV5-DIO-taCasp3 选择性消融 DMS 区的 dSPN 或 iSPN。P14-P18 阶段通过 bilateral（双侧）two-photon（2P）Ca²⁺ imaging 记录 dmPFC 神经元活动，结合全细胞膜片钳分析 L2/3 pyramidal neurons（PYR）的 miniature excitatory/inhibitory postsynaptic currents（mEPSC/mIPSC）。

主要研究发现

1. 1.

   iSPN 消融增加 dmPFC 神经活动

   通过钙信号 event frequency 分析发现，iSPN 消融使皮层在静息状态下活动显著增强（AI = 0.12），但 Ca²⁺ event amplitude 不变。空间 mapping 显示这种激活沿 anterior-posterior axis（前后轴）广泛分布。

2. 2.

   dSPN 消融抑制高活动状态皮层放电

   与 iSPN 相反，dSPN 消融导致 Ca²⁺ event frequency 降低（AI = -0.21），且在 high-activity states（高活动状态）最显著。

3. 3.

   突触平衡的重编程

   电生理结果显示 iSPN 消融特异性降低 mIPSC frequency（0.61 vs 0.95 Hz），使 excitation/inhibition（E/I）频率比升高；而 dSPN 消融仅轻微增加 mEPSC frequency，提示两条通路通过 distinct mechanisms 调控突触成熟。

结论与意义

该研究突破性地揭示了 BG 输出对皮层发育的主动调控：iSPN 通过维持 basal inhibition 防止皮层过度兴奋，而 dSPN 通过 thalamocortical loop 增强高活动状态的信号传递。这种 state-dependent modulation 机制为理解 ASD 等疾病的皮层 hyperexcitability 提供了新视角——早期 striatopallidal dysfunction（间接通路功能障碍）可能导致 GABAergic 网络发育异常，进而引发感觉整合与认知控制缺陷。研究建立的 postnatal SPN 消融模型，为探索神经发育疾病的 critical period（关键期）干预策略提供了重要工具。