转移性黑色素瘤患者中淋巴细胞清除术联合肿瘤浸润淋巴细胞及高低剂量IL-2序贯派姆单抗治疗的疗效与安全性研究

这篇综述探讨了未经改造的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）联合派姆单抗（pembrolizumab）及高/低剂量IL-2（HD/LD IL-2）治疗转移性黑色素瘤（MM）的疗效与安全性。研究通过随机分组（Arm-1: HD IL-2静脉注射；Arm-2: LD IL-2皮下注射）发现，两组客观缓解率（ORR）均为7%，且低剂量组毒性更低（如发热性中性粒细胞减少症发生率57% vs 71%）。免疫分析显示，IL-2剂量不影响T细胞亚群频率或表型，抗PD-1治疗亦未增强T细胞增殖。结论支持LD IL-2可作为HD IL-2的替代方案，为优化TIL过继细胞疗法（ACT）提供新依据。

　　

研究背景

转移性黑色素瘤（MM）的治疗在过去三十年中经历了显著变革。白细胞介素-2（IL-2）是首个获批的疗法，但高剂量（HD）IL-2的毒性限制了其应用。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的过继细胞疗法（ACT）通过体外扩增自体T细胞并回输至淋巴清除后的患者，显示出优于IL-2单药的疗效。然而，免疫检查点抑制剂（ICI）如抗PD-1的普及使ACT研究转向ICI难治性患者，其应答率有所下降。本研究旨在探索TIL联合派姆单抗（pembrolizumab）及不同剂量IL-2的疗效差异。

研究方法

14例MM患者随机分为两组：Arm-1接受HD IL-2（720,000 IU/kg静脉注射，每8小时，最多15剂），Arm-2接受LD IL-2（200万IU皮下注射，持续14天）。所有患者于TIL输注后21天开始派姆单抗（200 mg静脉注射，每3周，最长2年）。主要终点为基于RECIST 1.1的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。通过流式细胞术和Luminex多重检测分析外周血T细胞表型及可溶性因子。

临床结果

两组ORR均为7%（Arm-1：1例部分缓解[PR]持续10个月；Arm-2：1例PR持续超76个月）。中位PFS（Arm-1: 3.9月 vs Arm-2: 2.1月）和OS（Arm-1: 9.7月 vs Arm-2: 8.8月）无显著差异。低剂量组发热性中性粒细胞减少症发生率较低（57% vs 71%），住院时间更短（中位16天 vs 18天）。值得注意的是，两名PR患者均接受了高数量TIL输注（38亿和93亿）且CD8⁺/CD4⁺ T细胞比例较高。

免疫学分析

IL-2剂量未影响循环Treg频率或表型（如PD-1、CTLA-4表达）。抗PD-1治疗后，CD4⁺非Treg和CD8⁺ T细胞的ICOS、LAG-3、Tim3表达显著下降（p<0.05），但Ki67⁺增殖细胞未增加。可溶性PD-1（sPD-1）和LAG-3（sLAG-3）水平在抗PD-1治疗后升高（p=0.02），可能与T细胞活化相关。

讨论与意义

尽管样本量小，本研究证实LD IL-2与HD IL-2疗效相当且毒性更低，为临床实践提供新选择。抗PD-1未能增强T细胞增殖，可能与患者既往ICI治疗失败有关。未来需探索TIL表型（如LAG-3^high CD8⁺ TIL）与应答的关系，并优化联合策略以克服ICI耐药。

创新点与局限

首次直接比较HD与LD IL-2在TIL-ACT中的差异，但缺乏治疗中肿瘤活检数据。结果支持LD IL-2的可行性，尤其适用于器官功能受限患者。需更大样本验证TIL数量及CD8⁺优势亚群对疗效的预测价值。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论。）