天然他汀类化合物α,β-脱氢莫纳可林K通过无义介导的mRNA衰变机制抑制人肠道上皮细胞氯离子分泌

本研究揭示了天然他汀衍生物α,β-脱氢莫纳可林K通过SMG1依赖性无义介导mRNA衰变(NMD)通路抑制CFTR介导的氯离子分泌，在T84细胞中显示IC50为0.85 μM，并在3D人结肠类器官模型中显著抑制cAMP/钙离子诱导的液体分泌（抑制率70%）。该发现为分泌性腹泻治疗提供了新型靶点。

　　

研究背景

分泌性腹泻是儿童发病和死亡的主要原因，其核心机制是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)过度活化导致的氯离子驱动性液体分泌。尽管已有CFTR抑制剂被开发，但天然来源的新型抗分泌药物仍需探索。α,β-脱氢莫纳可林K作为洛伐他汀衍生物，传统用于缓解腹泻，但其分子机制尚未阐明。

研究方法

研究采用T84人结肠癌细胞系和3D人结肠类器官模型，通过短路电流(I_sc)分析、氯离子电流(I_Cl^-)检测及类器官膨胀实验评估抗分泌效果。结合SWATH蛋白质组学分析潜在靶点，并利用SMG1抑制剂(SMG1i)验证NMD通路的作用。

关键发现

1. 1.

   特异性CFTR抑制：α,β-脱氢莫纳可林K以浓度依赖性方式抑制forskolin诱导的I_sc（IC₅₀ 6.32 μM），且对基底I_sc无影响。

2. 2.

   作用机制排除：实验排除了磷酸二酯酶(PDE)、蛋白磷酸酶、AMPK及基底钾通道(K_Ca3.1/KCNQ4)的参与。

3. 3.

   类器官验证：在人类结肠类器官中，该化合物抑制70%的cAMP诱导液体分泌和90%的carbachol诱导分泌。

4. 4.

   靶点鉴定：蛋白质组学发现33个差异表达蛋白，其中NMD通路显著富集。SMG1i处理可完全逆转α,β-脱氢莫纳可林K的抗分泌效应，证实其通过SMG1依赖性NMD途径发挥作用。

讨论与意义

本研究首次揭示α,β-脱氢莫纳可林K通过激活NMD通路抑制CFTR功能，与传统他汀类药物致腹泻的副作用形成鲜明对比。SMG1作为NMD核心激酶，成为调控CFTR的新靶点。未来需进一步探索其在动物模型中的疗效及NMD与CFTR转录后调控的具体关联。

创新性总结

该研究不仅发现了一种天然抗腹泻先导化合物，更创新性地将NMD通路与肠道离子转运调控相联系，为分泌性腹泻的精准治疗提供了理论依据。