基于网络药理学探讨川芎治疗糖尿病肾病的多靶点作用机制

这篇综述运用网络药理学方法系统揭示了中药川芎(Rhizoma Chuanxiong)治疗糖尿病肾病(DKD)的分子机制。研究发现川芎中麦冬酮(Mandenol)、川芎内酯(wallichilide)等活性成分通过调控PPARG、AKT1、EGFR等核心靶点，影响AGE-RAGE、TNF、VEGF等多条信号通路，展现了"多成分-多靶点-多通路"的治疗特点，为DKD的临床治疗提供了新思路。

　　

糖尿病肾病治疗新视角：川芎的多靶点调控网络

背景

糖尿病已成为全球重大公共卫生问题，预计到2050年患者将达13.1亿。作为糖尿病常见微血管并发症，糖尿病肾病(DKD)是导致慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因。当前治疗主要针对高血压、高血糖等危险因素，缺乏针对疾病本质的靶向治疗策略。传统中药川芎在临床中显示出对DKD的保护作用，但其具体机制尚不明确。

材料与方法

研究采用网络药理学方法，从TCMSP数据库筛选川芎活性成分（麦冬酮、川芎内酯等），通过SwissTargetPrediction预测潜在靶点。DKD相关靶点来自GeneCards、DisGeNET和OMIM数据库。使用STRING构建蛋白质相互作用(PPI)网络，Cytoscape进行可视化分析。通过DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析，并采用AutoDock进行分子对接验证。

结果

关键发现包括：

1. 1.

   活性成分筛选：获得4个主要活性成分，其中麦冬酮(DL=0.19)虽接近筛选阈值，但体内实验证实其治疗有效性。

2. 2.

   核心靶点鉴定：PPARG、AKT1、EGFR、STAT3、CASP3等10个靶点构成核心调控网络，其中EGFR与配体结合能最低达-7.85 kcal/mol。

3. 3.

   信号通路分析：富集到6条关键通路：

   • •

     催乳素信号通路：与肾损伤标志物正相关

   • •

     AGE-RAGE通路：介导氧化应激和慢性炎症

   • •

     TNF通路：促进肾小管脂质蓄积

   • •

     松弛素通路：通过RXFP1受体减轻纤维化

   • •

     VEGF通路：调控内皮细胞功能

   • •

     FoxO通路：改善线粒体功能障碍

分子对接显示：

• •

  麦冬酮与EGFR结构域(GLY796、MET793等)形成6个氢键

• •

  川芎内酯对AKT1、STAT3等表现出强结合亲和力

• •

  所有活性成分与靶点的结合能均<-5 kcal/mol

讨论

研究发现川芎可能通过多途径协同作用治疗DKD：

1. 1.

   抗炎作用：抑制STAT3介导的早期炎症反应

2. 2.

   抗氧化：调控FoxO通路改善氧化应激

3. 3.

   抗纤维化：EGFR缺失可减轻肾纤维化

4. 4.

   细胞保护：抑制CASP3减少细胞凋亡

特别值得注意的是：

• •

  EGFR在足细胞中的特异性缺失可维持自噬功能

• •

  PTGS2同时参与RAAS调控和铁死亡过程

• •

  催乳素通路与蛋白尿程度显著相关

与既往研究相比，本研究创新性地揭示了川芎活性成分与DKD关键靶点的精确结合模式，特别是麦冬酮与EGFR的相互作用细节。分子对接结果与已有体内实验数据相印证，增强了发现的可信度。

结论

本研究系统阐明了川芎治疗DKD的多组分、多靶点作用网络，主要涉及：

1. 1.

   4个关键活性成分

2. 2.

   10个核心靶点

3. 3.

   6条信号通路

这些发现为开发DKD靶向治疗策略提供了理论依据，后续需要通过动物实验和临床研究进一步验证。特别是EGFR和PTGS2作为潜在治疗靶点值得重点关注。