EPA通过抗氧化作用抑制脂蛋白(a)加速氧化：揭示心血管风险降低的新机制

本研究针对脂蛋白(a)[Lp(a)]加速氧化这一心血管风险因素，通过体外实验证明二十碳五烯酸(EPA)能显著抑制Lp(a)的氧化进程。研究人员采用铜离子诱导氧化模型，发现Lp(a)富集血浆的氧化速率是其他载脂蛋白B(ApoB)颗粒的2-3倍，而50μM EPA可使氧化产物MDA减少67%。蛋白质组学分析显示EPA预处理可逆转Lp(a)诱导的内皮细胞应激反应。该研究为REDUCE-IT临床试验中EPA对高Lp(a)患者的心血管保护作用提供了分子机制解释，为精准降脂策略提供了新思路。

　　

心血管疾病是全球首要死因，而脂蛋白(a)[Lp(a)]作为独立风险因素，其血液浓度90%由遗传决定且难以通过生活方式干预降低。Lp(a)独特的载脂蛋白(a)[apo(a)]结构携带氧化磷脂(oxPL)，可能促进动脉粥样硬化斑块形成。尽管PCSK9抑制剂能降低Lp(a)水平，但REDUCE-IT临床试验发现二十碳五烯酸(EPA)的乙酯制剂IPE能在不改变Lp(a)浓度的情况下显著降低心血管事件，这提示EPA可能通过其他途径拮抗Lp(a)的致病作用。

为阐明这一现象背后的分子机制，由Samuel C.R. Sherratt领衔的国际团队在《Cardiovascular Research》发表研究，通过体外实验系统评估了EPA对Lp(a)氧化的影响。研究采用超速离心法从健康捐赠者血浆中分离Lp(a)，制备模拟高风险表型(>50%总ApoB含量)的富集样本，并设立小密度LDL(sdLDL)、VLDL和普通LDL对照组。氧化实验采用铜离子诱导结合硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)形成，同时通过液相色谱-质谱(LC-MS)分析内皮细胞蛋白质组变化。

Lp(a)-enriched plasma underwent more rapid oxidation than other ApoB-containing lipoproteins

研究发现Lp(a)富集血浆在铜离子诱导30分钟后氧化程度即达峰值58%，显著高于sdLDL(28%)和VLDL(6%)。基线检测显示Lp(a)样本的氧化产物MDA和脂质氢过氧化物(LOOH)含量分别比其他组分高39%和20%，证实其固有氧化倾向。

Effects of EPA on lipoprotein oxidation

EPA在10-100μM范围内呈剂量依赖性抑制氧化，50μM时对Lp(a)氧化的抑制率达67%，效果显著优于单不饱和脂肪酸二十碳烯酸(GA)和饱和脂肪酸花生酸(ArA)。值得注意的是，EPA的抗氧化活性在Lp(a)中表现最为突出，提示其对oxPL的特殊中和能力。

Effects of oxidative damage on EPA activity

将纯EPA暴露于空气中0-10天，发现随着双键氧化程度增加(LOOH升高517%，MDA升高890%)，其抗氧化能力呈线性下降。第3天氧化EPA对LDL氧化的抑制率即从58%降至23%，证实EPA的抗氧化效能依赖于完整的五烯酸结构。

Comparisons to less unsaturated fatty acids and lipid lowering agents

对比研究发现，降脂药物如瑞舒伐他汀、非诺贝酸和烟酸均无显著抗氧化活性，而亲脂性抗氧化剂普罗布考虽有效但强度不及EPA。这提示EPA的抗氧化机制不同于传统自由基清除剂，可能与其在脂质双层的特殊分布有关。

Effects of Lp(a) ± EPA on protein expression in HUVECs

蛋白质组学揭示Lp(a)氧化后使人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中热休克蛋白(HSP70 1B和HSP105/110)表达升高3.76倍和1.53倍，同时伴随基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和血红素加氧酶-1(HO-1)上调。EPA预处理则完全阻断了这些变化，并使过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和核呼吸因子-1(NRF1)等保护因子恢复正常水平。

这项研究首次证实Lp(a)的加速氧化特性与其固有oxPL含量相关，而EPA通过其独特的五烯酸结构捕获自由基，有效中断氧化链式反应。从转化医学角度看，该发现解释了REDUCE-IT亚组分析中EPA对高Lp(a)患者的保护作用，为无法通过现有疗法降低Lp(a)的患者提供了替代方案。研究同时强调，完整EPA分子而非氧化变体是实现心血管保护的关键，这对Omega-3脂肪酸补充剂的质量控制具有重要指导意义。未来研究可进一步探索EPA与Lp(a)oxPL的直接相互作用，以及这种保护作用在动脉粥样硬化斑块稳定性中的具体贡献。