儿童期Sneddon综合征合并早发性肝纤维化：ADA2与LDLR基因突变共存的罕见病例研究

本研究报道了一例17月龄女童罕见病例，其同时携带ADA2基因突变（导致DADA2）与LDLR突变（引发家族性高胆固醇血症FH），临床表现为网状青斑（LR）、肝脾肿大及进行性肝纤维化。研究人员通过全外显子测序（WES）和肝脏活检等技术，首次揭示DADA2与FH基因突变共存可能导致严重肝损伤的机制，为Sneddon综合征（SS）的遗传异质性和肝脏并发症提供了新见解，对儿科罕见血管病变的诊疗具有重要启示意义。

　　

在罕见病研究领域，Sneddon综合征（SS）一直以其复杂的神经皮肤表现困扰着临床医生。这种每年发病率仅百万分之四的疾病，通常以特征性的网状青斑（livedo racemosa, LR）和脑血管事件为主要表现，但近期研究发现其可能与ADA2基因突变导致的腺苷脱氨酶2缺乏症（DADA2）存在关联。更令人困惑的是，部分患者会出现超出典型症状的全身性并发症，尤其是肝脏损伤的机制尚未阐明。

来自巴勒斯坦的研究团队在《Oxford Medical Case Reports》报道了一例突破性病例：一名17个月大的女童同时携带DADA2相关ADA2基因突变（c.144dupG）和家族性高胆固醇血症（FH）相关的LDLR突变，表现出进行性肝纤维化、门静脉血栓等罕见并发症。这一发现不仅拓展了SS的疾病谱，更揭示了代谢异常与血管炎症可能存在的协同致病机制。

研究团队采用多学科方法展开探索。通过全外显子测序（WES）锁定致病突变，结合对比增强CT确认肝脾肿大（肝脏10cm，脾脏8.1cm），肝脏活检显示胆汁性肝硬化特征。免疫调节方案包括糖皮质激素、依那西普（etanercept）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG），但患者仍进展至门静脉血栓，最终需考虑肝移植。

病例展示部分详细记录了疾病演变过程：患儿最初表现为腹胀、少尿，影像学发现"靶征"疑似肠套叠，后确诊为肝脾肿大。肝脏活检显示门-门桥接纤维化和胆汁管反应（图2）。基因检测发现ADA2突变呈家族性分布（父亲和两个姐妹携带），而LDLR突变与FH相关。尽管采用免疫调节治疗，肝功能仍持续恶化。

讨论部分指出三个关键发现：首先，这是首例DADA2合并FH突变导致儿童期肝硬化的报道，提示ADA2可能通过调节巨噬细胞功能参与肝纤维化（参考NAFLD研究）。其次，LDLR突变可能通过代谢紊乱加剧血管损伤，形成"二次打击"机制。最后，该病例对传统免疫治疗方案（如糖皮质激素）反应不佳，支持DADA2需采用TNF-α抑制剂（如依那西普）的现代观点。

这项研究具有双重突破意义：临床方面，为不明原因儿童肝硬化的诊断提供了新的基因筛查路径；机制方面，首次提出ADA2-LDLR基因互作假说，为理解血管-代谢交叉对话开辟了新方向。作者建议对SS患者扩大基因检测范围，并探索靶向代谢调节联合抗炎治疗的新策略。