综述：实体恶性肿瘤中细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的现状：重点介绍免疫治疗组合策略

这篇综述深入探讨了CDK4/6抑制剂在多种实体瘤中的临床应用前景，特别聚焦其与免疫检查点抑制剂（ICIs）的协同作用机制。通过临床前和临床数据证实，CDK4/6抑制剂（如abemaciclib、palbociclib、ribociclib）不仅能阻滞细胞周期G1/S转换，还具有增强抗原呈递、抑制Treg细胞等免疫调节功能。文章系统梳理了57条免疫相关通路（如MyD88、CSF1信号）和24个免疫细胞高表达靶点（如HLA-DRB1、JAK3），为HR+/HER2-乳腺癌、HNSCC等疾病的联合治疗方案提供了理论依据。尽管部分组合（如abemaciclib+PD-1抑制剂）因毒性中断研究，但PACE试验显示palbociclib+avelumab可使晚期乳腺癌PFS延长至8.1个月，凸显该策略的转化潜力。

　　

细胞周期调控与肿瘤治疗的革命性交汇

CDK4/6-Rb-E2F轴：癌症治疗的黄金靶点

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）作为细胞周期调控的核心元件，其异常激活已成为多种恶性肿瘤的标志。其中CDK4/6通过与cyclin D结合形成复合物，通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）解除其对E2F转录因子的抑制，驱动细胞从G₁期进入S期。在50%的乳腺癌患者中，cyclin D1的过表达导致该通路持续激活，这促使FDA批准了三种口服CDK4/6抑制剂——abemaciclib、palbociclib和ribociclib用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。值得注意的是，abemaciclib因其独特的广谱激酶抑制特性（可同时靶向CDK1/2/5/9等），在临床应用中展现出差异化优势。

超越细胞周期：免疫调节的意外收获

近年研究发现，CDK4/6抑制剂能显著重塑肿瘤免疫微环境（TME）。在黑色素瘤小鼠模型中，这些药物可增强肿瘤细胞MHC-I类分子表达，促进抗原呈递；同时选择性抑制调节性T细胞（T_reg）增殖，而保留效应T细胞功能。计算生物学分析揭示了225个相关靶点参与57条免疫通路，其中24个靶点（如TLR7、JAK3）在免疫细胞中特异性高表达。特别值得注意的是，CDK4/6抑制剂通过激活STING通路增强I型干扰素应答，这为与PD-1/PD-L1抑制剂的协同作用提供了分子基础。

乳腺癌：联合治疗的主战场

在HR+/HER2-乳腺癌领域，PACE试验（NCT04360941）中palbociclib+avelumab+fulvestrant三联方案使既往CDK4/6抑制剂治疗失败患者的mPFS达到8.1个月，较对照组提升近一倍。然而abemaciclib+pembrolizumab组合因83%的3级以上中性粒细胞减少和2例治疗相关死亡被迫终止，提示不同CDK4/6抑制剂的毒性谱差异。有趣的是，在AR+三阴性乳腺癌（TNBC）亚型中，连续给药方案（100mg palbociclib）显示出更好的耐受性，这与其快速增殖特性相关。

头颈鳞癌：HPV阴性患者的曙光

针对HPV阴性HNSCC患者（其CCND1扩增率高达30%），ribociclib+spartalizumab的I期试验取得23%的客观缓解率。但abemaciclib+nivolumab组合因严重毒性提前终止，凸显治疗方案需个体化优化。基础研究显示，在Detroit562、Cal27等HPV阴性细胞系中，ribociclib能诱导G₀/G₁期阻滞，这与临床观察到的2.1个月PFS相吻合。

其他实体瘤的探索与挑战

• 非小细胞肺癌：abemaciclib+pembrolizumab在非鳞癌组ORR达24%，但27.8个月OS的获益被3级以上毒性抵消

• 肝细胞癌：palbociclib单药二线治疗的mOS为19周，与免疫检查点抑制剂的组合因14.29%败血症风险暂停

• 卵巢癌：小鼠模型显示abemaciclib+抗PD-1可显著增加B细胞浸润，目前Ib期试验（NCT03294694）结果待公布

• 胶质母细胞瘤：abemaciclib因能穿透血脑屏障进入临床试验，但联合pembrolizumab的研究（NCT04118036）因安全性问题中止

未来方向：精准化组合策略

通过Voronoi聚类分析发现，CDK4/6抑制剂靶点显著富集于IL-17信号（FDR=3.20E-07）、FLT3信号（5.28E-04）等通路。这提示未来可探索基于生物标志物的分层治疗，如：

1. 1.

   对CSF1R高表达肿瘤采用CDK4/6抑制剂+巨噬细胞调节剂

2. 2.

   在MyD88突变患者中尝试TLR7/8抑制剂组合

3. 3.

   针对CDKN2A缺失的NSCLC开发CDK4/6-PD-L1双阻断方案

当前亟需解决剂量优化问题，如PACT试验发现abemaciclib与PD-L1抑制剂同时给药较序贯给药毒性更低。此外，HLA-DRB1等免疫特异性靶点的发现，为开发新一代选择性CDK4/6调节剂指明了方向。