两性离子修饰病毒样纳米颗粒实现siRNA口服递送：肿瘤自噬与免疫激活的双重抗肿瘤策略

为解决核酸药物口服递送面临的胃肠酸性环境、酶解作用、黏液屏障和P-糖蛋白(P-gp)外排等挑战，研究人员开发了封装siCENPN核酸复合物与辐照肿瘤细胞(ITC)的病毒样纳米颗粒，经两性离子细菌纤维素衍生物(PB-BC-BY)修饰后，显著提升胃肠道稳定性并有效抑制P-gp外排。该体系成功诱导肿瘤细胞自噬并激活PBMCs分泌抗肿瘤细胞因子，动物实验证实其可穿越胃肠屏障靶向肿瘤，通过CTLs/Th1细胞浸润实现免疫激活，为核酸药物口服递送提供了创新方案。

　　

这项突破性研究设计了一种革命性的口服递送系统——两性离子细菌纤维素(PB-BC-BY)包裹的病毒样纳米颗粒，巧妙整合了基因沉默与免疫治疗的双重机制。纳米颗粒内核装载着靶向着丝粒蛋白N(CENPN)的小干扰RNA(siRNA)和经辐照处理的肿瘤细胞(ITC)，其表面两性离子涂层犹如"分子隐形衣"，可有效穿越胃肠道的三重屏障：抵抗胃酸腐蚀、规避酶解破坏、穿透黏液层并阻断P-糖蛋白(P-gp)的药物外排泵作用。

当这些"纳米特洛伊木马"抵达肿瘤部位后，siCENPN精准抑制肿瘤细胞增殖关键靶点，引发强烈的自噬效应；同时ITC作为"免疫警报器"激活树突状细胞，促使外周血单核细胞(PBMCs)释放干扰素-γ等抗癌细胞因子。动物实验显示，该体系不仅能高效递送siRNA至肿瘤组织，更在微环境中引发"免疫风暴"——树突状细胞成熟化，细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和辅助性T细胞1型(Th1)大量浸润，形成内外夹击之势：外部免疫攻击配合内部自噬压力，显著抑制肿瘤生长。更令人振奋的是，该治疗可形成持久的免疫记忆，为预防肿瘤复发提供"生物疫苗"般的长效保护。这项研究为口服核酸药物递送提供了全新范式，实现了基因治疗与免疫治疗的协同增效。