大麻素受体CB1/CB2激活通过恢复海马脂质谱改善丙戊酸诱导的自闭症模型大鼠行为异常

这篇研究揭示了内源性大麻素系统（ECS）在自闭症谱系障碍（ASD）中的关键作用。通过丙戊酸（VPA）诱导的ASD大鼠模型，研究发现CB1R/CB2R激动剂（ACPA/AM1241）能显著改善重复行为、社交缺陷和多动症状，并通过靶向脂质组学证实其可逆转海马区磷脂酰胆碱（PCs）、鞘磷脂（SMs）等脂质代谢紊乱。该研究为ASD的代谢干预提供了新靶点，凸显ECS调控脂质稳态的治疗潜力。

　　

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是以社交沟通缺陷和重复刻板行为为核心的神经发育性疾病，全球患病率达2.78%。近年研究发现脂质代谢异常可能通过影响能量合成、信号转导和神经炎症参与ASD发病机制。内源性大麻素系统（ECS）作为脂质代谢的关键调控者，其核心受体CB1R和CB2R在ASD患者中表达异常，但具体机制尚未阐明。

方法

研究采用胚胎期VPA（600 mg/kg）暴露构建ASD大鼠模型，雄性幼鼠在出生后21-27天接受CB1R激动剂ACPA（0.1 mg/kg）或CB2R激动剂AM1241（3 mg/kg）干预。通过埋珠实验（评估刻板行为）、自发梳理实验、社交互动测试和旷场实验（检测多动）评估行为表型，并利用UPLC-MS/MS技术分析海马脂质组学变化。

结果

1. 1.

   行为改善：VPA组大鼠埋珠数量增加2.3倍，社交探索时间减少68%，而ACPA和AM1241处理使这些指标恢复至接近对照组水平（p < 0.05）。

2. 2.

   脂质重塑：VPA组海马区PCs（如PC 38:4）、LPCs（如LPC 18:3）和ω-3多不饱和脂肪酸（DHA、EPA）显著下调，而SM 34:1异常升高。两种激动剂可上调92%的差异脂质，其中ACPA特异性纠正Cer（d18:1/23:1），AM1241则显著恢复PE（38:2）水平。

讨论

研究首次证实CB1R/CB2R激活通过双重机制改善ASD：

• •

  行为层面：调节基底神经节-皮层环路抑制刻板行为，并通过杏仁核突触可塑性增强社交动机。

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  代谢层面：CB1R促进脂质合成酶（如FASN）表达，而CB2R通过抑制小胶质细胞TLR4/NF-κB通路减少神经炎症，共同恢复脑内脂质稳态。值得注意的是，CB2R对SM代谢的调控可能与其在神经髓鞘修复中的作用相关。

局限与展望

当前研究未排除外周代谢干扰，未来需采用脑区特异性给药或条件性敲除动物模型。此外，ECS调控的脂质分子如PC(16:0/20:4)是否作为生物标志物值得探索。

结论

该研究为ASD的"代谢-行为"轴调控提供了新视角，提示靶向CB1R/CB2R的联合干预策略可能成为ASD个性化治疗的新方向。