双功能有机催化剂和布伦斯特碱在协同催化中的作用：用于异chromane-3,4-二酮与硝基烯烃的原位生成二烯的非对称[4+2]环加成反应

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Bifunctional Organocatalysts and Br?nsted Bases in Cooperative Catalysis for the Asymmetric [4?+?2] Cycloaddition of In Situ-Generated Dienes from Isochromane-3,4-Diones with Nitroalkenes

高效不对称Diels–Alder反应用于合成桥环内酯及后续衍生化研究，通过硫脲-环氧喹啉双功能催化剂与Hunig's碱协同催化，以硝基烯烃为亲核试剂，实现90:10至98:2高对映选择性和82-88%高产率，并拓展至杂环取代体系及spiro桥联产物，产率稳定在75-88%。

　　这项研究报道了一种新型的不对称Diels–Alder反应，其特点是利用现场生成的二烯（diene）与硝基烯烃（nitroalkene）作为二烯亲电试剂（dienophile）进行[4+2]环加成反应。该反应由一种双功能的硫脲-奎宁（thiourea-epi-quinine）有机催化剂和可得的布朗斯特碱（Br?nsted base）共催化剂协同催化，从而实现了高度的对映选择性和外消旋对立体选择性。这种策略不仅拓展了Diels–Alder反应的应用范围，还为合成复杂天然产物提供了新的途径。研究中合成的产物包括有价值的桥环内酯（bridged lactone）和罕见的桥环螺内酯（bridged spiro lactone），并且在反应过程中表现出完全的区域选择性，产物产率高，对映过量（e.r.）范围在90:10至98:2之间。

Diels–Alder反应作为有机合成中最为重要和多用途的反应之一，因其能够高效地构建多个手性碳中心而被广泛应用于不对称合成领域。传统的Diels–Alder反应通常涉及预先形成的二烯和二烯亲电试剂，而本研究首次尝试利用现场生成的二烯进行不对称环加成。该二烯来源于容易获得的异色满-3,4-二酮（isochromane-3,4-dione）在布朗斯特碱的作用下形成的烯醇（dienol）。由于异色满-3,4-二酮具有芳香性，其在反应前需要被去芳香化，从而形成具有反应活性的二烯中间体。而硝基烯烃作为二烯亲电试剂，能够与该二烯进行高效的环加成反应，生成目标产物。

研究团队发现，使用双功能的硫脲-奎宁催化剂与布朗斯特碱的协同作用，不仅提高了反应的转化率和产率，还显著增强了对映选择性。这表明，布朗斯特碱在促进二烯形成和提高反应效率方面发挥了重要作用，而催化剂则通过氢键相互作用实现了对反应方向的控制。在实验过程中，研究者通过改变催化剂的种类、用量以及反应条件，系统地评估了不同因素对反应结果的影响。例如，当使用伪对映体催化剂（thiourea-epi-quinidine）时，产物的对映纯度与使用硫脲-奎宁催化剂时相似，但某些取代基的引入导致了对映选择性的显著变化。这种现象提示了催化剂结构对反应结果的重要影响，尤其是在不同取代基存在的情况下。

在进一步的反应研究中，团队探索了反应后处理的可能性，包括硝基的还原、内酯的开环反应以及胺基的保护。通过选择性还原硝基，研究人员成功合成了桥环氨基内酯（bridged amino lactone）；而对桥环内酯进行还原开环后，则得到了具有四氢萘醇结构的三醇产物，这些结构在许多生物活性化合物和药物分子中具有重要意义。此外，对反应的区域选择性进行了深入分析，确认了产物的绝对构型，并通过X射线晶体学进一步验证了反应的外消旋对立体选择性。这些结果不仅为理解不对称Diels–Alder反应的机制提供了新的视角，也为后续的结构修饰和功能化奠定了基础。

本研究的创新之处在于首次将现场生成的二烯应用于不对称Diels–Alder反应，并通过双功能催化剂和共催化剂的协同作用，实现了高对映选择性的产物合成。这种方法不仅适用于β-硝基苯乙烯（β-nitrostyrenes），还适用于脂肪族硝基烯烃，如（硝基甲基）环己烷（(nitromethylene)cyclohexane），从而拓展了反应的底物范围。此外，研究还揭示了催化剂结构与反应性能之间的关系，表明特定的氢键供体和受体组合对于实现高效的不对称诱导至关重要。通过调整反应条件，如温度、溶剂和催化剂比例，研究人员优化了反应效率，同时保持了高对映纯度。

研究中还提到，使用不同的布朗斯特碱作为共催化剂时，其对反应结果的影响各不相同。某些碱能够促进反应进行并提高产物的对映选择性，而另一些则效果较差。这表明，共催化剂的选择对于反应的成功至关重要。此外，反应的可扩展性也被验证，即在1 mmol规模下仍能保持良好的产率和对映纯度，这为实际应用提供了可行性。研究还强调了催化剂的可回收性，表明其在反应后可以通过柱层析高效回收并重复使用，这对于绿色化学和工业合成具有重要意义。

该研究不仅为不对称Diels–Alder反应提供了新的思路，还展示了其在合成复杂天然产物中的潜力。异色满-3,4-二酮及其衍生物作为二烯来源，具有良好的功能化能力和在温和条件下的适用性。通过与硝基烯烃的反应，研究人员成功构建了多种桥环和螺环结构，这些结构在药物化学和生物活性分子中具有重要价值。此外，研究还表明，某些取代基的引入可以显著提高对映选择性，而其他取代基则可能影响反应的效率和选择性。

实验过程中，研究人员利用多种分析手段，包括高效液相色谱（HPLC）和核磁共振（NMR）技术，对反应产物的对映纯度和区域选择性进行了系统评估。这些数据不仅支持了反应的机理假设，还为后续的反应优化提供了依据。通过比较不同催化剂和反应条件下的结果，研究人员进一步明确了双功能催化剂在不对称环加成反应中的关键作用。同时，研究也指出，某些催化剂的结构特征，如甲氧基的存在与否，对反应结果具有显著影响。

本研究的成果为有机合成领域带来了新的工具和方法。通过使用现场生成的二烯和硝基烯烃作为反应底物，研究人员成功实现了高效且高选择性的不对称环加成反应。这种反应策略不仅适用于传统的芳香族底物，还拓展到了脂肪族底物，为合成更加复杂的分子结构提供了可能。此外，研究还展示了反应产物在后续化学转化中的应用潜力，如硝基的还原和内酯的开环，这些转化能够进一步丰富产物的化学多样性。

总的来说，这项研究不仅在不对称Diels–Alder反应领域取得了重要突破，还为天然产物合成和药物化学提供了新的合成路径。通过合理的催化剂设计和反应条件优化，研究人员成功实现了高对映选择性的环加成反应，并且展示了该方法在实际应用中的可行性。这一发现有望在未来的有机合成研究中发挥重要作用，尤其是在合成具有复杂立体结构的天然产物和药物分子方面。此外，研究中提到的催化剂可回收性和反应的可扩展性也为绿色化学和工业化生产提供了新的思路。