锂暴露通过上调FOXO1/STEAP4轴引发滋养层细胞铜死亡导致不明原因流产的机制研究

这篇研究揭示了锂(Li)暴露与不明原因流产(UM)的致病关联，首次阐明Li通过激活FOXO1/STEAP4转录轴促进Cu+内流，诱发滋养层细胞铜死亡(cuproptosis)的新机制。研究通过病例对照、小鼠模型和细胞实验三层次验证，发现靶向抑制铜死亡关键分子(TTM)或调控FOXO1/STEAP4通路可有效改善流产表型，为环境毒理学和生殖医学提供了创新干预靶点。

　　

锂暴露与不明原因流产的致病机制

1 引言

随着锂(Li)电池的广泛应用，环境中Li污染水平持续攀升。流行病学数据显示，Li暴露与15-25%的妊娠失败率显著相关，但50%流产病例仍归因于不明原因流产(UM)。本研究首次发现Li在流产患者血清和绒毛组织中的蓄积水平显著升高，且与铜死亡(cuproptosis)标志物呈正相关。

2 结果

2.1 Li暴露诱导流产

病例对照研究(n=50)显示，UM组血清Li中位数达12.26μg/L，显著高于健康对照(HC)组的6.13μg/L。多因素逻辑回归分析证实，Li水平每增加1单位，流产风险升高1.86倍。动物实验进一步验证，56倍环境暴露剂量(REED)的LiCl可使小鼠流产率提升至68.7%，胎盘组织出现明显的海绵层水肿。

2.2 Li通过铜死亡途径致病

mRNA测序发现Li暴露组中金属离子转运和脂代谢通路显著富集。实验证实10mM LiCl处理使滋养层细胞Swan 71内Cu⁺水平升高3.2倍，同时上调铜转运蛋白SLC31A1和脂酰化关键酶FDX1，而铜死亡抑制剂TTM可逆转此效应。在UM患者绒毛组织中，铜死亡标志物oligo-DLAT的蛋白水平较HC组增加2.1倍。

2.3 FOXO1/STEAP4轴的核心作用

机制研究表明，Li通过稳定FOXO1蛋白结构（α-螺旋增加25.2%）增强其与STEAP4启动子的结合能（-167.19 kcal/mol）。在转基因模型中，STEAP4过表达使细胞内Cu⁺水平提升4.8倍，而敲除FOXO1可使Li诱导的铜死亡指标完全逆转。

3 讨论

该研究创新性提出"Li-FOXO1-STEAP4-Cu⁺-铜死亡"的级联通路，分子动力学模拟显示Li通过改变FOXO1的二级结构增强其转录活性。临床转化方面，采用铜螯合剂TTM或小分子抑制剂AS1842856（靶向FOXO1）处理，可使流产率降低至对照组的1.3倍。

4 结论

本研究不仅揭示了Li污染对生殖健康的新风险，还确立了FOXO1/STEAP4轴作为UM治疗的潜在靶点。研究结果为制定Li暴露安全阈值和开发抗流产药物提供了重要理论依据。