综述：年龄相关性黄斑变性的药物递送技术

《Advanced Science》：Drug Delivery Technologies for the Treatment of Age-Related Macular Degeneration

这篇综述系统阐述了年龄相关性黄斑变性（AMD）的病理机制与治疗挑战，重点探讨了抗血管内皮生长因子（Anti-VEGF）疗法、新型递送技术（如纳米载体、水凝胶、微针）及生物类似物（Biosimilars）的研发进展，为开发非侵入性、长效且可及的视网膜药物递送策略提供了前瞻性视角。

年龄相关性黄斑变性的治疗挑战

年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人视力丧失的主因，分为干性（地理萎缩，GA）和湿性（脉络膜新生血管，CNV）两种亚型。湿性AMD的黄金标准疗法是玻璃体内注射抗VEGF药物（如雷珠单抗Ranibizumab），但频繁注射导致患者依从性差。干性AMD近年虽获批补体抑制剂（如Pegcetacoplan），仍缺乏高效疗法。

眼部递送的解剖屏障

药物抵达视网膜需突破多重屏障：

1. 1.

   泪膜与角膜：亲脂-亲水双层结构限制药物渗透；

2. 2.

   玻璃体：带负电的透明质酸-胶原网络阻碍大分子扩散；

3. 3.

   血-视网膜屏障（BRB）：紧密连接阻止全身给药药物入眼。

   突破策略包括纳米载体表面修饰（如阳离子精氨酸肽延长玻璃体滞留）、穿透增强剂（如氟化壳聚糖暂时打开紧密连接）。

新型递送技术进展

1. 局部给药

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  纳米复合物：氟化壳聚糖-抗体复合物通过结膜-视网膜路径递送，单次滴眼可实现视网膜药物累积；

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  温敏凝胶滴眼液：Pluronic F127在眼表形成薄膜，延长药物驻留。

2. 注射递送系统

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  水凝胶：透明质酸-Pluronic F127共载雷珠单抗和雷帕霉素，14天缓释抑制CNV；

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  纳米载体：PLGA纳米粒共载mRNA-150和槲皮素，靶向视网膜内皮细胞下调VEGF。

3. 微针与全身递送

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  巩膜微针贴片：溶解性微针穿透巩膜输送蛋白质；

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  树状聚合物：PAMAM偶联ALG-1001肽，静脉注射后靶向视网膜。

临床转化与未来方向

基因疗法（如ABBV-RGX-314）和双特异性抗体（如Faricimab靶向VEGF/Ang-2）已进入III期临床。生物类似物（如Ranibizumab-nuna）可降低50%治疗成本，但需解决医患接受度问题。未来需开发可调节平台，兼容不同价格药物以提升全球可及性。

结语

AMD治疗正迈向个性化时代，结合智能材料、基因编辑和长效递送技术，有望实现“一次注射，长期缓解”的愿景，同时需关注性别差异和医疗公平性，让创新技术惠及所有患者。