中西部阿米什人群中阿尔茨海默病高遗传风险下认知功能保留的连锁与关联分析

这篇研究通过非参数连锁分析(NPL)和有序子集分析(OSA)，在中西部阿米什人群中发现染色体2上LINC01122区域(rs6719884，LOD*=3.08)和染色体12上KCNA5附近(rs11063479)的钾通道基因与高阿尔茨海默病(AD)遗传风险下的认知保留显著相关。研究创新性地结合遗传风险评分(GRS)分层，揭示了长链非编码RNA(lincRNA)和心血管相关基因在认知保护中的潜在协同作用，为AD防护机制研究提供了新方向。

　　

背景

阿尔茨海默病(AD)作为老年痴呆的主要病因，其发病机制涉及遗传与环境多重因素。本研究聚焦中西部阿米什人群——一个具有欧洲血统且生活方式高度同质的群体，通过分析1855名≥75岁个体的认知状态（采用改良简易精神状态检查3MS评分，阈值≥87分为认知未受损CU），探索高AD遗传风险下的认知保护机制。该人群携带较高的AD遗传风险评分(GRS)，但部分成员表现出显著的认知保留现象，提示存在保护性遗传因素。

方法

研究采用非参数连锁分析(NPL)对143个含≥2名CU成员的同胞家系进行全基因组扫描，并结合有序子集分析(OSA)按家系平均GRS排序。基因分型使用Illumina芯片，经质控后纳入759,280个罕见和7,552,523个常见SNP。GRS基于26个已知欧洲人群AD风险位点（含APOE）计算。关联分析采用混合模型，检验连锁区域内变异与CU的关联及SNP×GRS交互作用。

结果

1. 1.

   连锁分析：OSA在染色体2上LINC01122内发现显著连锁信号(rs6719884，LOD*=3.08)，该lincRNA主要在大脑表达，此前与记忆功能相关。

2. 2.

   交互作用：染色体12上KCNA5附近的rs11063479显示显著GRS交互效应(p=4.33×10^?6)，其保护作用在高GRS人群中尤为突出（OR=2.07），而在低GRS人群中反而增加风险（OR=0.71）。KCNA5作为钾通道基因，既往与心房颤动等心血管表型相关。

3. 3.

   分层分析：APOE ε4携带者与非携带者分别驱动不同染色体区域的连锁信号，如染色体3（STAC/DCLK3附近）和14（GALNT16内）。

讨论

1. 1.

   机制推测：LINC01122可能通过调控神经可塑性影响认知储备，而KCNA5可能通过维持心血管稳态间接保护脑功能。交互分析提示，某些变异仅在特定遗传风险背景下发挥保护作用。

2. 2.

   创新性：首次在人群水平验证GRS分层可增强连锁分析效力，为复杂性状研究提供新策略。

3. 3.

   局限性：3MS评分对高阶认知评估较粗糙，且缺乏神经病理学数据支持。

未来方向

需在独立队列中复制结果，并通过功能实验验证LINC01122和KCNA5的分子机制。该研究为AD精准预防提供了潜在靶点，尤其关注心血管-脑健康关联通路。