综述：抗真菌药物的共价偶联策略：合成方法与治疗潜力

（编辑推荐）本综述系统梳理了抗真菌药物共价偶联策略的最新进展，重点探讨了修饰型唑类（azoles）、棘白菌素（echinocandins）、多烯大环内酯（polyene macrolides）与香豆素、甾体、肽类杂合物的合成方法及生物学评价，为克服耐药性、降低毒性提供了创新思路。

　　

Graphical Abstract

近年来，通过共价偶联策略改造抗真菌药物成为研究热点。通过将临床常用抗真菌剂（如氟康唑等唑类、卡泊芬净等棘白菌素、两性霉素B等多烯类）与香豆素、甾体或功能肽缀合，显著提升了药物对真菌细胞膜麦角甾醇（ergosterol）的靶向性。图示中展示的杂合分子结构揭示了通过C-14位羟基酰化或N-烷基化等反应实现β-1,3-葡聚糖合成酶（GS）抑制强化的典型案例。

Abstract

侵袭性真菌感染（IFI）的耐药性危机催生了新一代抗真菌缀合物的开发。通过将唑类药物的三氮唑环与查尔酮（chalcone）共轭，其最小抑菌浓度（MIC₉₀）较母体药物降低8-16倍。棘白菌素-氟喹诺酮杂合物则通过协同破坏细胞壁β-葡聚糖和DNA促旋酶（DNA gyrase），对耐唑类白色念珠菌（C. albicans）表现出跨机制杀菌活性。值得注意的是，两性霉素B（AmB）与聚乙二醇（PEG）的缀合使其肾毒性降低40%，而聚酮合酶（PKS）修饰后的多烯衍生物穿透生物膜效率提升3倍。

关键进展

1. 唑类结构改造

通过点击化学在氟康唑C-3位引入炔基-香豆素模块，其与真菌CYP51（羊毛甾醇14α-去甲基化酶）的结合自由能降低-9.8 kcal/mol。伊曲康唑与细胞穿透肽（CPP）TAT^47-57的缀合物在巨噬细胞内浓度提升12倍，显著抑制隐球菌（Cryptococcus）的胞内存活。

2. 多烯类功能化

两性霉素B的羧基与胆固醇衍生物缀合后，通过模拟低密度脂蛋白（LDL）途径增强对肺曲霉菌（A. fumigatus）的靶向性，其LD₅₀值从3.2 mg/kg提高至15 mg/kg。

3. 棘白菌素杂合策略

米卡芬净与荧光素异硫氰酸酯（FITC）的偶联物首次实现实时示踪药物在真菌隔膜（septum）处的积累过程，为阐明其抑制GS的时空动力学提供可视化工具。

挑战与展望

尽管铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）等生物正交反应极大拓展了缀合物构建方法，但体内代谢稳定性（如血浆半衰期<2 h）仍是临床转化的主要瓶颈。未来或需结合计算机辅助药物设计（CADD）优化linker的酶解敏感性，同时探索纳米载体共递送系统。

Conflict of Interest

作者声明无利益冲突。