埃及Sanfilippo A综合征(MPS IIIA)患者SGSH基因突变谱与临床特征研究：首次揭示埃及人群特异性变异热点

本研究针对埃及Sanfilippo A综合征(MPS IIIA)患者群体，通过临床评估、生化检测及SGSH基因测序，首次系统分析了该人群的突变谱。研究人员在10例患者中发现4种致病性变异（包括1个新发突变c.948delA），证实外显子6和8为埃及人群突变热点，为早期诊断和遗传咨询提供了重要依据。该成果填补了中东地区MPS IIIA分子特征空白，对改善罕见病诊疗体系具有临床价值。

　　

背景与问题

Sanfilippo A综合征（黏多糖贮积症IIIA型，MPS IIIA）是一种罕见的溶酶体贮积症(LSD)，由于SGSH基因突变导致肝素-N-硫酸酯酶（heparan-N-sulphatase）缺陷，引发神经退行性病变。尽管全球已有相关研究，但埃及人群的遗传特征仍属空白。这类患者常表现为进行性认知障碍、攻击性行为和多系统受累，平均诊断年龄达5岁，90%存在近亲婚配背景，凸显出该地区开展精准诊断的紧迫性。

研究设计与方法

Ekram Fateen团队联合多中心对10例经生化确诊的埃及MPS IIIA患者（来自9个家系）展开研究。采用尿糖胺聚糖(GAGs)电泳和肝素-N-硫酸酯酶活性检测进行生化验证，通过Sanger测序分析SGSH基因全部外显子及侧翼区域，结合ACMG指南和多个数据库（LOVD、gnomAD等）进行变异解读。

关键技术

1. 1.

   双维电泳检测尿H&HS特征条带

2. 2.

   荧光底物法测定血浆酶活性（参考范围4-42.6 nmol/mg prot/hr）

3. 3.

   全外显子PCR扩增与双向测序

4. 4.

   新型变异致病性预测（Varsome数据库）

主要结果

临床与生化特征

所有患者均表现典型神经系统症状：

• •

  100%存在睡眠障碍和认知衰退

• •

  80%伴攻击性/多动行为

• •

  50%出现肝脾肿大和听力损失

  生化检测显示：

• •

  尿GAGs水平异常升高（5.7-58.3 mg/mmol creatinine）

• •

  酶活性显著降低（0.05-1.0 nmol/mg prot/hr）

分子遗传学发现

发现4种 homozygous变异：

1. 1.

   高频突变：外显子6的p.Y224*(50%)，与严重表型相关

2. 2.

   第二常见变异：外显子8的p.R377C(30%)，影响精氨酸保守位点

3. 3.

   新发变异：c.948delA(p.D317Tfs*96)导致蛋白截短

4. 4.

   罕见变异：c.1080delC(p.V361Sfs*52)

基因型-表型关联

• •

  p.Y224*携带者（P2）出现癫痫和喂养困难等严重症状

• •

  p.R377C患者（P6）9岁即呈卧床状态

• •

  新发p.D317Tfs*96表现为典型中度症状

• •

  p.V361Sfs*52（P8）症状最轻，无角膜混浊

讨论与意义

该研究首次描绘埃及MPS IIIA患者的遗传图谱，揭示：

1. 1.

   诊断价值：外显子6和8应作为埃及人群优先筛查区域

2. 2.

   临床指导：p.Y224*可作为快速诊断标记，50%患者可一线检测

3. 3.

   遗传咨询：90%近亲婚配率强调携带者筛查必要性

4. 4.

   治疗基础：为酶替代疗法(ERT)的个体化实施提供分子依据

发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》的这项研究，不仅填补了中东地区MPS IIIA分子流行病学数据空白，其发现的埃及特异性突变热点（如p.Y224*）更对全球Sanfilippo综合征的种族差异研究具有启示意义。未来需扩大样本验证新变异致病性，并探索基因修饰因素对表型异质性的影响。