综述：NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡在骨质疏松中的作用：骨免疫机制与治疗靶点

【字体：大中小】 时间：2025年08月27日 来源：Journal of Cellular and Molecular Medicine 4.2

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　　这篇综述深入探讨了NLRP3炎症小体（NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3）通过调控细胞焦亡（pyroptosis）参与骨质疏松（OP）病理进程的机制，重点分析了线粒体功能障碍、代谢重编程和机械应力等外源性刺激对NLRP3/caspase-1/GSDMD通路的激活作用，并系统总结了外泌体（Exos）、天然活性成分和小分子抑制剂等靶向干预策略在骨血管-成骨耦联修复中的应用前景。

NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡在骨质疏松中的作用

摘要

骨质疏松（OP）是以骨量丢失和微结构退化为特征的慢性骨骼疾病，NLRP3炎症小体作为先天免疫系统的核心组分，通过响应线粒体活性氧（mtROS）、离子紊乱等危险信号，激活caspase-1/GSDMD依赖性焦亡通路，释放IL-1β/IL-18等炎症因子，破坏骨形成与吸收平衡。本文系统阐述了NLRP3在骨免疫调控中的双重角色——既驱动巨噬细胞（MΦs）、成骨细胞（OBs）等骨系细胞的焦亡性死亡，又通过代谢重编程和翻译后修饰参与骨微环境稳态调节。

靶向调控机制

NLRP3炎症小体由NACHT寡聚化结构域、PYD/CARD效应域和LRR识别域组成，其激活需经历"启动-组装"两阶段：TLR4/NF-κB通路触发前体蛋白表达，而K⁺外流、mtROS积累等危险信号促进ASC斑点形成。非经典caspase-4/5/11通路可直接识别LPS，通过切割GSDMD诱导焦亡并激活NLRP3，形成正反馈循环。值得注意的是，Piezo1机械敏感通道通过Ca²⁺内流激活NF-κB，而JAK/STAT通路则通过磷酸化STAT3增强NLRP3转录，共同构成调控网络。

外源性调控机制

衰老和雌激素缺乏通过以下途径加剧骨损伤：

1.
线粒体功能障碍：mtDNA泄漏通过STING通路激活NLRP3，而mTOR介导的自噬缺陷导致受损线粒体堆积；
2.
机械应力：微重力环境降低细胞骨架张力，流体剪切力通过Piezo1-Ca²⁺-NF-κB轴触发炎症小体组装；
3.
离子紊乱：VRAC氯离子通道促进itaconate外流，而P2X7R介导的ATP信号引起K⁺外流；
4.
细胞器互作：内质网-线粒体接触位点（MAMs）通过IP3R-VDAC耦联调控Ca²⁺稳态，高尔基体则通过dTGN结构参与NLRP3空间定位。

代谢重编程与翻译后修饰

糖酵解增强通过HK1-mTOR轴促进NLRP3表达，而TCA循环代谢物（如琥珀酸）通过稳定HIF-1α增强IL-1β成熟。脂代谢中，饱和脂肪酸通过Sirt1-p66Shc轴激活炎症小体，而n-3多不饱和脂肪酸则表现抑制作用。值得注意的是，E3泛素连接酶TRIM31通过K48泛素化降解NLRP3，而去泛素化酶USP14通过LRR结构域结合维持其稳定性。棕榈酰化修饰（如DHHC18催化）促进NLRP3向微管组织中心转运，甲基化则通过影响NLRP3-mRNA稳定性参与衰老相关OP。

骨细胞特异性调控

•
巨噬细胞：M1型通过TLR4/NF-κB/NLRP3轴分泌IL-1β促进骨吸收，而M2型外泌体携带miR-451a可抑制ASC寡聚化
•
内皮细胞：PD-L1通过mtROS-NLRP3通路破坏H型血管形成，而EC-Exos通过DDX3X/NLRP3轴恢复VEGF表达
•
间充质干细胞：压缩应力通过Akt/mTOR抑制自噬流，导致GSDMD-N介导的BMSCs焦亡
•
成骨细胞：高糖环境通过DDIT3-PINK1通路诱导线粒体分裂，激活caspase-3/GSDME非经典焦亡

治疗策略创新

1.
外泌体疗法：BMSCs-Exos通过miR-367-3p/EZH2表观遗传调控抑制NLRP3，而M2-Exos通过IL-10/Arg1促进M2极化；
2.
天然化合物：淫羊藿苷（Icariin）调控MAPK/NF-κB，而白藜芦醇（Resveratrol）通过Sirt1抑制GSDMD切割；
3.
临床药物：二甲双胍通过AMPK/mTOR改善糖代谢，而益生菌（如双歧杆菌）通过肠-骨轴调节TLR9/NLRP3；
4.
纳米材料：氧化铈纳米颗粒通过清除ROS抑制cathepsin B释放，而石墨烯支架通过STAT3沉默促进H型血管再生。