PCK1与ALDH1A1作为肝细胞癌固有耐药性生物标志物的发现及其临床意义

针对肝细胞癌(HCC)靶向治疗耐药难题，研究者通过单细胞测序和空间转录组学技术，首次鉴定出PCK1和ALDH1A1作为HCC固有耐药的关键生物标志物。该研究揭示了肿瘤异质性导致的治疗响应差异，为临床预测lenvatinib疗效及个体化治疗策略制定提供了新依据。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，约70%患者确诊时已失去根治机会。尽管lenvatinib等靶向药物和PD-1免疫治疗取得进展，但客观缓解率不足30%，80%患者出现肿瘤稳定或进展。这种治疗困境的核心在于肿瘤的高度异质性和固有耐药性——同一患者的不同病灶甚至同一肿瘤的不同区域都可能表现出截然不同的治疗反应。

复旦大学附属中山医院徐阳团队和仇双剑团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过创新性地结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学技术，首次系统揭示了HCC固有耐药细胞的分子特征。研究人员发现一例多灶性HCC患者(P131)的两个结节对lenvatinib联合PD-1抗体治疗呈现显著差异响应：P131-1出现广泛坏死而P131-2完全耐药。这种独特的临床现象为解析耐药机制提供了理想模型。

研究采用三大关键技术：1) 对治疗响应差异的肿瘤结节(P131-1/P131-2)及癌旁组织进行单细胞测序(29,767个细胞)；2) 使用Visium平台开展空间转录组分析(8,848个位点)；3) 通过免疫组化验证52例接受系统治疗的HCC患者和173例初治患者的标志物表达。

研究结果呈现四大发现：

1. 1.

   肿瘤异质性图谱：单细胞测序鉴定出8个恶性细胞亚群，空间转录组揭示9个肿瘤区域亚型。响应型P131-1主要富集于sc-cluster3/sp-cluster7，而耐药型P131-2特异性富集于sc-cluster0/2/5和sp-cluster0/1/3/8。

2. 2.

   耐药特征基因筛选：差异分析发现17个共同上调基因，其中PCK1(磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1)和ALDH1A1(醛脱氢酶1A1)在耐药细胞中特异性高表达，且与单羧酸代谢通路(GO:0032787)显著相关。

3. 3.

   动态演化证据：伪时序分析显示，PCK1和ALDH1A1表达随细胞分化轨迹变化，提示其在耐药表型获得中的驱动作用。ALDH1A1通过降低视黄酸水平间接上调PCK1，导致糖异生增强和脂代谢异常。

4. 4.

   临床验证：耐药组HCC中PCK1(79.2%)和ALDH1A1(77.1%)阳性率显著高于初治组(22.0%和23.7%)，且与线粒体丙酮酸载体MPC2协同促进氧化磷酸化，形成独特的代谢耐药模式。

这项研究首次建立了HCC固有耐药细胞的分子标签，其重要意义在于：

1. 1.

   临床层面：为lenvatinib疗效预测提供新型生物标志物，避免无效治疗带来的毒副作用和经济负担；

2. 2.

   机制层面：揭示ALDH1A1-PCK1轴通过代谢重编程驱动耐药的新机制，突破传统耐药研究聚焦于基因突变的局限；

3. 3.

   技术层面：开创性地联合应用单细胞和空间组学技术，为肿瘤异质性研究树立新范式。

未来需在更大队列中验证标志物的预测价值，并探索针对PCK1/ALDH1A1通路的联合治疗策略。该研究为实现HCC精准治疗迈出关键一步，相关发现已引起国际同行高度关注。