DNA甲基化调控TREM1表达驱动结直肠神经内分泌肿瘤免疫微环境重塑的机制研究与治疗靶点探索

本研究针对结直肠神经内分泌肿瘤（CrNENs）治疗靶点匮乏的临床难题，通过多组学整合分析揭示了TREM1作为关键致癌基因的表观遗传调控机制。研究人员采用孟德尔随机化（MR）、甲基化数量性状位点（mQTL）和免疫浸润分析等技术，发现cg04451353位点低甲基化通过上调TREM1表达（介导74%风险），促进CD14+CD16-单核细胞等免疫亚群浸润（累计贡献16.65%风险），最终驱动肿瘤进展。该研究为CrNENs的免疫治疗提供了新靶点，相关成果发表于《Discover Oncology》。

　　

在消化系统肿瘤的隐秘角落，结直肠神经内分泌肿瘤（CrNENs）正以惊人的增速威胁人类健康。这类兼具神经内分泌和上皮特征的罕见肿瘤，近年来发病率增幅甚至超过传统腺癌，却因分子机制不明而陷入治疗困境。现有疗法如生长抑素类似物和肽受体放射性核素治疗（PRRT）对晚期患者效果有限，靶向药物易产生耐药性，而免疫检查点抑制剂响应率不足20%。更棘手的是，CrNENs独特的肿瘤微环境（TME）中，免疫细胞如何与表观遗传调控网络共谋促进肿瘤进展，始终是悬而未决的科学谜题。

为破解这一难题，Huimin Guo等研究者展开了一场跨越基因组学、表观组学和免疫学的多组学探索。研究团队首先利用芬兰生物银行（FinnGen）的GWAS数据和eQTLGen联盟的转录组数据，通过两样本孟德尔随机化（MR）筛选出10个潜在靶基因；进而采用贝叶斯共定位（colocalization）和蛋白质数量性状位点（pQTL）分析锁定TREM1；再通过甲基化定量性状位点（mQTL）揭示cg04451353位点的调控作用；最后结合TCGA/GTEx泛癌分析、免疫浸润算法（CIBERSORT/ssGSEA）和分子对接完成机制验证。

DNA甲基化调控的TREM1表达驱动CrNEN进展

研究发现TREM1在CrNEN组织中呈现显著高表达，免疫组化显示肿瘤区域平均光密度（AOD）值达0.294，较癌旁组织（0.164）提升近80%。孟德尔随机化证实TREM1表达每增加1个标准差（SD），CrNEN风险升高60%（OR=1.600）。关键的是，位于3'UTR的cg04451353位点低甲基化通过解除转录抑制上调TREM1，介导74%的肿瘤风险。

免疫微环境重塑的精密调控

CX3CR1⁺CD14⁺CD16⁺中间型单核细胞减少和CD39⁺CD8^br调节性T细胞（Treg）扩增构成核心免疫特征。MR中介分析量化显示：CD3⁺CD39⁺分泌型Treg贡献度最高（3.51%），而CX3CR1信号衰减导致单核细胞抗肿瘤功能丧失（2.87%），六大免疫亚群共同解释16.65%的TREM1促癌效应。

跨癌种验证与治疗转化

泛癌分析揭示TREM1在22种肿瘤中异常高表达，其甲基化水平与结直肠癌（COAD/READ）患者生存显著相关。分子对接发现青蒿素（artemisinin）和槲皮素（quercetin）与TREM1结合能达-4.5kcal/mol，DSigDB数据库还筛选出硫化锌等候选化合物。

这项研究首次构建了"甲基化-TREM1-免疫微环境"的CrNEN发病轴心机制，不仅为理解神经内分泌肿瘤的免疫逃逸提供新视角，更开辟了表观遗传干预联合免疫调节的治疗新路径。特别是cg04451353作为可药化靶点的发现，使得去甲基化药物（如地西他滨）与TREM1抑制剂联用方案成为可能，为攻克这类"冷肿瘤"带来曙光。未来研究需在类器官模型和临床试验中验证这些发现，并探索TREM1调控网络与其他致癌通路（如mTOR/VEGF）的交互作用。