基于遗传学视角的食管癌潜在药物靶点筛选与验证：一项双样本孟德尔随机化研究

针对晚期食管癌治疗选择有限的临床难题，Wang等通过双样本孟德尔随机化(MR)分析整合三个eQTL数据集，鉴定出CCR1、SCAP等5个关键靶点，并预测出4种潜在治疗药物(A-987306等)。该研究为食管癌精准治疗提供新靶点，同时通过分子 docking验证药物结合活性，具有重要转化价值。

　　

食管癌是全球第八大常见恶性肿瘤，中国患者占全球病例半数以上，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)占比达85%。尽管手术、放化疗等综合治疗对早期患者有效，但晚期患者5年生存率仅20%，亟需开发新治疗靶点。传统药物研发周期长、成本高，而药物重定位(drug repurposing)策略为突破这一困境提供了可能。

为系统探索食管癌治疗新靶点，Juan Wang团队在《Discover Oncology》发表研究，创新性地将孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)这一"自然随机对照试验"方法应用于药物靶点预测。通过分析血液和食管黏膜组织的表达数量性状位点(eQTL)数据，结合英国生物银行(UK Biobank)的GWAS数据，研究团队成功鉴定了5个具有临床转化潜力的关键基因靶点，并预测出4种可结合这些靶点的现有药物，为食管癌精准治疗开辟了新路径。

研究采用三大关键技术：1) 基于eQTLGen和GTEx V.8数据库获取血液/食管黏膜组织的eQTL数据，整合456,276例UK Biobank样本的GWAS数据；2) 运用双样本MR分析和共定位(colocalization)分析验证靶点可靠性；3) 通过Drug Signatures Database(DSigDB)预测潜在药物，并采用AutodockVina进行分子对接验证结合活性。

候选药物靶点筛选

通过双样本MR分析三个独立数据集，发现30个与食管癌风险显著相关的潜在靶点，其中CCR1在血液eQTL数据中OR值达1.976，显示强促癌效应。共定位分析进一步锁定5个关键靶点：CCR1、CCR3、RXFP2、SCAP和SETD2，其共定位后验概率(PPH4)均>0.75。

功能机制解析

基因本体(GO)分析揭示这些靶点显著富集于趋化因子信号通路(chemokine activity)和钙离子调控。SCAP作为胆固醇代谢关键调控因子，可能通过影响CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能促进癌症进展；而组蛋白甲基转移酶SETD2则通过调控H3K36me3表观遗传修饰参与肿瘤免疫逃逸。

药物预测与验证

基于DSigDB数据库筛选出31种CCR1靶向化合物，其中A-987306和醋酸环丙孕酮(CYPROTERONE ACETATE)分子对接结合能分别达-6.17和-6.89 kcal/mol，显示强结合稳定性。FDA已批准的PI3K抑制剂渥曼青霉素(wortmannin)对CCR3靶点表现出-6.33 kcal/mol的结合能，提示其老药新用的潜力。

这项研究的重要意义在于：首次通过MR方法系统鉴定食管癌治疗靶点，突破传统细胞实验的局限性；发现SCAP/SETD2等非经典癌基因的临床价值；证实抗过敏药二苯拉林(diphenylpyraline)等现有药物可能通过新靶点发挥抗肿瘤作用。研究为晚期食管癌患者提供了包括免疫调节、代谢干预等多维度的治疗新策略，后续需通过临床试验验证这些预测靶点和药物的实际疗效。