综述：mRNA疫苗在抗感染性疾病中的应用潜力

这篇综述系统阐述了mRNA疫苗在病毒、细菌和寄生虫感染中的突破性进展，重点分析了其灵活设计、高免疫原性和快速临床转化优势（如COVID-19疫苗的CD4+/CD8+ T细胞应答），同时探讨了针对流感、HIV、结核分枝杆菌等病原体的优化策略（如sa-mRNA和LNPs递送系统）及当前挑战。

　　

mRNA疫苗的革命性潜力

mRNA疫苗通过利用宿主细胞翻译病原体特异性抗原，成为传统疫苗的革新替代品。其核心优势在于设计灵活性、强免疫原性和快速开发能力，COVID-19大流行期间的成功应用更是凸显了这一平台对抗新发传染病的潜力。与亚单位蛋白疫苗相比，mRNA能诱导更全面的体液免疫和T细胞介导的免疫（包括CD4⁺和CD8⁺ T细胞），但针对细菌和寄生虫感染的研发仍滞后于病毒领域。

两大技术路线：非复制与自扩增mRNA

目前mRNA疫苗主要分为非复制型（nm-mRNA）和自扩增型（sa-mRNA）。前者通过核苷修饰（如m1Ψ）逃逸RNA传感器识别，减少炎症反应；后者则通过附加遗传元件实现细胞内复制，以更低剂量产生持久免疫应答。例如，0.01 μg剂量的sa-mRNA疫苗即可在小鼠中激发强效中和抗体，而流感多价疫苗mRNA-1010在III期临床试验中使HAI滴度突破1:160的保护阈值。

抗病毒应用的突破性进展

流感领域：编码血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的mRNA-LNP疫苗表现出超越传统疫苗的性能。例如，H3抗原疫苗在小鼠中诱导的中和抗体滴度比MF59佐剂疫苗高10倍，而融合铁蛋白纳米颗粒的Flu-Fe疫苗则实现100%生存率。

其他RNA病毒：狂犬病毒（RABV）疫苗LVRNA001通过优化GC含量和poly(A)尾长度，在犬类中产生持久免疫；埃博拉病毒saRNA疫苗通过共表达GP和NP蛋白，在小鼠中实现无菌免疫；寨卡病毒mRNA-1893在I期试验中展现长达1年的抗体持续性。

DNA病毒：HSV-2三价mRNA疫苗（gC2/gD2/gE2）在豚鼠模型中阻止病毒潜伏于背根神经节，而猴痘疫苗BNT166通过编码A35R等4种抗原，正在开展I/II期临床试验。

细菌与寄生虫疫苗的挑战与机遇

针对抗生素耐药菌的mRNA疫苗成为研究热点。例如：

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  结核分枝杆菌：ID91 saRNA疫苗通过异源初免-加强策略（mRNA prime/蛋白boost）使肺部菌载降低0.85 log₁₀

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  铜绿假单胞菌：PcrV+OprF-I双价疫苗在烧伤模型中实现100%生存率

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  疟原虫：PfCSP mRNA疫苗诱导肝区记忆T细胞，使80%小鼠获得无菌保护

技术瓶颈与优化策略

当前挑战包括：

1. 1.

   稳定性问题：冻干技术可将mRNA保质期延长至2年（4°C）

2. 2.

   递送系统：除LNPs外，外泌体和杂化纳米颗粒等新型载体正在探索中

3. 3.

   抗原设计：HA跨膜结构域修饰增强稳定性，NA催化位点突变降低酶活性但保留保护力

临床转化里程碑

RSV疫苗mRNA-1345成为首个非COVID-19的获批mRNA疫苗，III期数据显示其对下呼吸道疾病保护效力达84%。但需关注罕见不良反应（如心肌炎发生率<1/10,000），近期研究显示下一代疫苗mRNA-1283未报告相关病例。

未来方向

加速细菌疫苗研发（尤其是ESKAPE耐药菌）和解决中低收入国家可及性问题是关键。WHO技术转移计划正推动本地化生产，而序列工程（如CureVac的GC含量优化策略）有望进一步提升效价。这一平台或将重塑未来传染病防控格局。