RNA结合与相分离促进跨手性界限的肽结构与功能保存

这篇研究揭示了RNA结合和相分离（LLPS）如何缓冲原始肽从异手性（heterochiral）到同手性（homochiral）的进化过渡。通过对比同位规整（isotactic）和间同规整（syndiotactic）的古老螺旋-发夹-螺旋（HhH）肽，发现两者均能与RNA形成凝聚层（coacervate），但后者依赖RNA诱导的二聚化和α-螺旋构象。原子级分子动力学（MD）模拟表明，交替手性模式通过调节肽-肽（PPI）和肽-RNA（PRI）相互作用强度影响相行为，为早期蛋白质进化中的手性控制机制提供了新见解。

　　

RNA结合与相分离促进跨手性界限的肽功能保存

摘要

近期研究表明，肽-RNA凝聚层可能缓冲了从柔性肽到折叠结构域的进化过渡。由于原始肽可能同时包含L型和D型氨基酸，研究者假设凝聚层也可能支持手性控制的出现。通过对比同位规整（全L型）和间同规整（交替手性）的古老螺旋-发夹-螺旋（HhH）基序肽，揭示了环境上下文如何维持跨手性界限的分子功能。

1 手性控制的结构基础

当代蛋白质几乎完全依赖单一手性氨基酸构建特定构象，单个镜像氨基酸的引入即可显著破坏稳定性。但早期蛋白质可能由混合手性氨基酸组成，这引发关键问题：特定序列的生化特性如何在不同手性模式下持续存在？研究选用HhH基序的简化序列Precursor-Arg（PA），其同位规整（PA(L)）和间同规整（PA(D/L)）变体分别代表折叠性和无序性的两个极端。

2 实验揭示的相行为差异

光学显微镜观察显示，PA(D/L)仅在0.1-0.35 mg/mL polyU狭窄范围内形成凝聚层，而PA(L)在0.35-2 mg/mL更广范围内保持稳定。电子顺磁共振（EPR）谱显示，PA(D/L)在溶液中不形成二聚体，但结合RNA后出现慢运动组分，表明凝聚层内肽流动性降低。双电子-电子共振（DEER）光谱证实，仅在RNA存在时才能检测到PA(D/L)二聚化，且距离分布（4.1 nm）比PA(L)（3.4 nm）更分散。

3 分子机制解析

原子级分子动力学（MD）模拟发现：

• •

  RNA诱导PA(D/L)C端形成右旋α-螺旋，而N端保持无序

• •

  关键残基Arg23-Glu26的盐桥稳定局部螺旋结构

• •

  PA(L)二聚体与RNA骨架的相互作用强于碱基（-450 vs -200 kJ/mol）

  粗粒化MD模拟揭示：

• •

  PA(L)凝聚层临界温度（T_c）最高，PA(Dis)最低

• •

  肽-肽相互作用强度排序：PA(L)≥PA(D/L)>PA(Dis)

• •

  肽-RNA相互作用强度呈反向趋势，决定相分离效率

4 进化意义

该研究提出"缓冲过渡"模型：RNA结合和相分离环境能维持交替手性肽的二聚化和功能，降低进化路径对偶然突变的依赖。这种机制可能促进早期蛋白质从异手性到同手性的平滑过渡，为理解生命分子手性均一化提供了新视角。研究还表明，相分离微环境可视为"分子自我驯化"系统，其中肽通过构建特定理化环境促进自身结构复杂化。

（注：以上内容严格基于原文实验数据与结论，未添加非文献支持信息）