L-亮氨酸对吸入性硫酸沙丁胺醇粉末气溶胶静电特性的调控机制研究

本研究针对干粉吸入剂(DPI)中静电电荷影响药物递送效率的关键问题，通过系统研究L-亮氨酸(LL)对喷雾干燥硫酸沙丁胺醇(SS)粉末静电特性的调控作用。研究发现LL含量在5-30%时粉末呈负电性且电荷量最大，≥40%时因结晶度增加使电荷量降低并恢复正电性。X射线衍射证实LL结晶可减少电荷积累，XPS和O-PTIR揭示了LL疏水性异丁基侧链和氢键相互作用对电荷动力学的调控作用。该研究为优化吸入制剂静电特性提供了重要理论依据。

　　

在呼吸系统疾病治疗领域，干粉吸入剂(DPI)因其便携性和快速起效等特点成为重要给药方式。然而，药物颗粒的静电电荷特性如同"隐形的手"，深刻影响着气溶胶在呼吸道的沉积行为——带正电的颗粒可能被气道壁吸引而过早沉积，带负电的颗粒则可能因相互排斥而深入肺部。硫酸沙丁胺醇(SS)作为经典支气管扩张剂，其高吸湿性导致的电荷不稳定问题长期困扰着制剂开发。更棘手的是，当这种带电颗粒遇上同样带电的呼吸道黏膜，其沉积规律变得如同"量子态"般难以预测。

悉尼大学的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表的研究，创新性地利用天然氨基酸L-亮氨酸(LL)作为"电荷调节器"，系统探究了其对喷雾干燥SS粉末静电特性的调控机制。研究采用喷雾干燥法制备含5-95%LL的SS复合粉末，通过X射线衍射(XRD)分析结晶度，差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)表征热力学性质，X射线光电子能谱(XPS)和光学光热红外光谱(O-PTIR)解析表面化学组成，并采用改进的电气低压冲击器(ELPI)精确测量气溶胶静电电荷。

3.1.1 生产收率与粒径分析

所有配方收率达52.02-72.97%，D50粒径1.43-1.92μm。纯SS粒径最小(1.43±0.03μm)，LL添加量与粒径呈正相关，所有配方span值(1.43-1.66)显示窄分布特征。

3.1.2 颗粒形貌

SEM显示LL添加导致表面皱褶加深，5-20%LL时形成浅沟壑，≥30%LL出现内陷结构，70-95%LL时形成薄壳中空结构，这种形貌演变与粒径变化直接相关。

3.1.3 结晶特性

XRD证实纯喷雾干燥SS呈无定形态，而LL诱导结晶：5-20%LL保持无定形，≥30%LL结晶度显著增加。无定形粉末因缺陷态密度高表现出更强电荷变异性。

3.1.4 热力学性质

DSC显示SS在180°C和260°C有两个吸热峰，而复合粉末热转变温度降低，表明LL与SS存在分子间相互作用。TGA证实LL含量增加使热分解温度区间(180-300°C)变宽。

3.1.5 表面化学组成

XPS和O-PTIR揭示LL表面富集现象：20%LL时表面覆盖率达37.2%，30%LL时骤增至64.9%。红外特征峰位移(1585→1635cm^-1)证实LL固态变化，BET分析显示LL增加使比表面积从2.1增至6.5m²/g。

3.2.1 电荷分布

ELPI测量显示纯SS带正电(+0.76nC)，5%LL即引发极性反转。5-30%LL电荷量递增，30%LL达峰值后递减，≥40%LL恢复正电性。电荷/质量比分析表明1.6μm颗粒电荷密度最大(1.28nC/mg)。

3.2.2 气溶胶性能

70SS30LL配方表现出最优雾化性能：细颗粒分数(FPF<5μm)达69.4±1.6%，质量中值空气动力学直径(MMAD)仅0.85±0.04μm，显著优于纯SS(FPF 13.3%，MMAD 7.58μm)。

这项研究揭示了LL调控静电电荷的多重机制：结晶度增加促进电荷耗散，异丁基侧链的疏水性减少湿气影响，表面皱褶降低实际接触面积。特别值得注意的是，30%LL成为电荷极性的"临界点"，此时结晶度与表面粗糙度达到最佳平衡。该发现不仅为DPI制剂设计提供了精确的电荷调控策略，更开创性地建立了辅料性质-静电特性-雾化性能的定量关系模型，对开发新一代智能吸入制剂具有重要指导意义。未来研究可进一步探索不同湿度条件下的电荷演变规律，以及这种电荷调控对体内沉积效率的影响。