血小板蛋白酶nexin-1（PN-1）在肝硬化患者中抑制纤溶的作用机制及临床意义

本研究首次揭示血小板源性蛋白酶nexin-1（PN-1）通过抑制组织型纤溶酶原激活物（tPA）在肝硬化患者中发挥关键抗纤溶作用。团队通过ELISA、血栓生成试验（TGA）和旋转血栓弹力测定（ROTEM）等技术，发现PN-1浓度随肝病严重程度升高，且其抑制可显著加速纤溶过程。该发现为肝硬化凝血功能障碍提供了新治疗靶点，对临床评估纤溶状态具有重要指导意义。

　　

在肝硬化患者中，凝血与纤溶系统的平衡如同走钢丝般微妙。肝脏作为凝血因子的主要合成器官，其功能衰竭会导致复杂的止血异常。尽管抗凝血酶（antithrombin）和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）等丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin）的作用已被广泛研究，但蛋白酶nexin-1（PN-1）——这个能同时调控凝血和纤溶的多面手，却在肝硬化领域长期处于研究空白。随着PN-1在血管生物学中被证实可抑制凝血酶（thrombin）和tPA，一个关键问题浮出水面：在肝硬化这种"止血功能全面失调"的疾病中，PN-1究竟扮演着什么角色？

为解开这个谜团，巴黎西岱大学的Alix Riescher-Tuczkiewicz团队在《JHEP Reports》发表了一项开创性研究。研究人员构建了四个临床队列：包含212名晚期慢性肝病患者的"预后队列"、24名患者的"PN-1肝脏队列"、20名受试者的"TGA和ROTEM队列"以及14名受试者的"PN-1血小板队列"。通过ELISA检测血浆PN-1浓度，结合血小板富集血浆（PRP）的血栓生成试验（TGA）和旋转血栓弹力测定（ROTEM），系统评估了PN-1在肝硬化凝血/纤溶平衡中的作用。

血浆PN-1浓度随肝病严重程度升高

研究发现，肝硬化患者血浆PN-1浓度（0.21 ng/mL）显著高于健康人群（0 ng/mL），且与Child-Pugh评分、MELD评分和门静脉压力梯度（HVPG）呈正相关。有趣的是，肝静脉与上腔静脉的PN-1浓度无差异，提示其升高并非肝脏直接释放，而可能与全身炎症（如C反应蛋白水平）相关。尽管高PN-1水平（≥0.41 ng/mL）与1年死亡率相关，但经MELD评分校正后失去独立预测价值。

血小板PN-1丧失凝血调控功能

在血小板富集血浆（PRP）的血栓生成试验中，健康人群的PN-1与血栓调节蛋白（thrombomodulin）存在协同抑凝血作用，而肝硬化患者这种协同效应完全消失。当使用PN-1阻断抗体时，两组均出现凝血峰升高和达峰时间缩短，但仅在健康人群中观察到内源性凝血潜能（ETP）的显著改变。在血小板游离血浆（PFP）中，PN-1抑制对凝血几乎无影响，证实其凝血调控作用主要依赖血小板。

抗纤溶作用显著增强

最引人注目的发现来自ROTEM实验：在无外源性tPA情况下，PN-1抑制使肝硬化患者的溶栓起始时间（Lysis Onset Time）缩短1.6倍，30分钟溶栓指数（Lysis index 30）降低2.8倍，效果显著强于健康人群。这种差异在添加tPA后更为明显——肝硬化组的溶栓起始时间缩短幅度达健康组的2倍。值得注意的是，尽管肝硬化患者血浆PAI-1浓度更高（21.5 vs 7.4 ng/mL），但血小板PAI-1表达量无差异，提示PN-1在肝硬化中可能承担了更关键的抗纤溶职责。

机制探索与临床启示

进一步实验排除了血小板数量或PN-1表达差异的解释，而发现肝硬化患者血浆tPA浓度异常升高（8 vs 2 ng/mL）。这提示PN-1可能通过抑制过量tPA来维持纤溶平衡。研究者形象地比喻：在肝硬化这个"凝血因子工厂"停产的情况下，PN-1如同紧急启用的"备用刹车系统"，防止纤溶系统过度激活导致出血风险。

这项研究首次绘制了PN-1在肝硬化止血平衡中的"功能图谱"：虽然血浆PN-1浓度随疾病进展升高，但真正起核心作用的是血小板源性PN-1——它不再主要调控凝血，而是转型为"专职"的纤溶抑制剂。这一发现不仅解释了肝硬化患者特殊的止血矛盾（同时存在出血与血栓风险），更提示针对PN-1-tPA通路的干预可能成为新的治疗策略。正如作者强调："在评估肝硬化患者纤溶状态时，是时候把PN-1（以及更广泛的血小板功能）纳入考量了。"

研究的创新性在于突破传统凝血因子研究的局限，从血小板-血浆互作的角度揭示了肝硬化止血失衡的新机制。未来研究可进一步探索：在急性失代偿等不同临床阶段，PN-1是否表现出动态变化？内皮细胞等其他来源的PN-1有何贡献？这些问题的解答将有助于开发精准化抗纤溶治疗方案，为肝硬化患者带来新的临床获益。