米卡芬净通过靶向p17蛋白和调控IL-6通路抑制翼手参环病毒感染的分子机制研究

本研究针对翼手参环病毒(PRV)引起的呼吸道感染缺乏特效治疗的问题，通过分子对接和RNA测序技术揭示了抗真菌药物米卡芬净(MCFG)通过靶向病毒p17蛋白并激活IL-6免疫通路抑制PRV释放和合胞体形成的双机制。发表在《Archives of Virology》的这项研究为PRV治疗提供了新的药物靶点，同时拓展了MCFG的临床应用价值。

　　

在蝙蝠传播的新发传染病威胁日益严峻的背景下，翼手参环病毒(PRV)作为一种能引起人类急性呼吸道感染的双链RNA病毒，其治疗手段的缺乏成为公共卫生领域的重大挑战。这种病毒通过独特的p17蛋白介导细胞融合形成合胞体，加速病毒传播，而现有研究对其分子机制的认识仍存在空白。更令人担忧的是，PRV已在中国、东南亚等多地出现跨物种传播迹象，但传统抗病毒药物研发周期长、成本高的特点使得应对这类新发病毒显得力不从心。

面对这一困境，日本名古屋大学的研究团队独辟蹊径，将目光投向已获FDA批准的抗真菌药物米卡芬净(Micafungin, MCFG)。这种常用于治疗念珠菌感染的药物，近年来被发现对多种病毒具有抑制作用，但其对抗PRV的机制始终是个未解之谜。研究团队通过多学科交叉的方法，不仅揭示了MCFG作用的新靶点，更发现其能激活宿主免疫防御，为抗病毒治疗提供了全新思路。

研究采用了分子对接预测靶点、RNA-seq转录组分析、siRNA基因沉默和小鼠抗体制备等关键技术。特别值得注意的是，实验使用的PRV50G毒株分离自印度尼西亚的狐蝠样本，通过Vero细胞系扩增后感染人肺腺癌细胞系A549建立研究模型。

分子对接鉴定p17为潜在靶点

通过AutoDock模拟发现，MCFG与PRV的p17蛋白结合能最低(-4.23 kcal/mol)，预测其通过氢键与His49、Arg90等关键氨基酸结合。有趣的是，非结构复制蛋白oNS也被预测为次要靶点(-2.35 kcal/mol)，这为后续发现MCFG对病毒复制的微弱抑制作用提供了线索。

转录组揭示IL-6核心调控作用

RNA-seq分析显示，MCFG处理使PRV感染细胞的203个基因表达上调，其中IL-6在蛋白互作网络中处于核心位置。GO分析突出显示了"病毒防御反应"等通路的激活，而维恩图鉴定出的147个上调基因中，IL-6与TNFSF13B等免疫因子形成紧密网络。

基因沉默验证IL-6功能

当用siRNA敲低IL-6后，PRV释放量激增3.5倍(p<0.01)，合胞体面积扩大4.2倍(p<0.0001)，证实IL-6是抑制病毒传播的关键效应分子。值得注意的是，相关因子TNFSF13B和ICAM1也随IL-6下调而减少，揭示了级联调控关系。

抗体阻断证实p17作用机制

针对p17的小鼠多克隆抗体使合胞体形成减少82%(p<0.0001)，但与MCFG不同的是，它不影响病毒RNA复制。当抗体与MCFG联用时，抑制效果产生协同效应，在20μM浓度下几乎完全阻断细胞融合。ELISA证实抗体效价达1:2000时达到饱和结合。

这项研究首次阐明MCFG通过"双管齐下"的方式对抗PRV：一方面直接靶向p17蛋白干扰病毒介导的细胞融合；另一方面激活IL-6为核心的宿主防御网络。特别有价值的是，研究发现p17抑制本身就能诱导IL-6表达，揭示了病毒蛋白与宿主免疫间的微妙博弈。虽然MCFG对病毒复制的抑制较弱，但对合胞体形成的强力阻断(降低85%)使其成为预防PRV扩散的理想候选药物。

该成果不仅为PRV治疗提供了特异性靶点，更开创性地将抗真菌药物重新定位为抗病毒制剂。考虑到PRV与SARS-CoV-2等病毒类似的呼吸道感染特性，这项研究可能为更广泛的病毒性肺炎治疗提供借鉴。未来研究可进一步探索MCFG与其他抗病毒药物的联用策略，以及p17蛋白作为疫苗靶标的潜力。