小檗碱通过PI3K/AKT/Nrf2通路抑制铁死亡缓解急性肺损伤的机制研究

《Journal of Ethnopharmacology》：Coptisine Mitigates Acute Lung Injury by Alleviating Ferroptosis Through the PI3K/AKT/Nrf2 Pathway

本研究揭示传统中药黄连活性成分小檗碱（COP）通过激活PI3K/AKT/Nrf2信号通路，显著抑制肺泡上皮细胞铁死亡（ferroptosis），有效缓解LPS诱导的急性肺损伤（ALI）。实验证实COP可上调SLC7A11/xCT-GPX4抗氧化轴，降低Fe2+蓄积和脂质过氧化，为ALI治疗提供新型候选药物靶点。

　　

亮点

本研究首次系统阐明小檗碱（COP）通过PI3K/AKT/Nrf2通路调控铁死亡的关键机制，为急性肺损伤（ALI）治疗提供创新干预策略。

COP减轻TBHP诱导的ALI模型氧化损伤

为探究COP效应，我们首先构建TBHP诱导的MLE-12细胞损伤模型。如图2所示，TBHP处理引发剂量依赖性细胞活力下降（图2A）。COP处理则以浓度依赖性方式显著提升细胞存活率（图2B）。通过检测氧化应激指标发现，COP预处理可逆转TBHP诱导的GSH耗竭、SOD/CAT活性降低及脂质过氧化产物MDA升高（p<0.01），证实其抗氧化保护作用。

讨论

本研究发现COP通过三重机制缓解ALI：1）激活PI3K/AKT通路促进Nrf2核转位；2）上调SLC7A11/xCT-GPX4级联反应；3）抑制铁死亡特征性事件（铁超载/ROS爆发）。分子对接显示COP与KEAP1-Nrf2结合腔关键残基形成氢键，提示直接相互作用。

结论

临床前研究证实COP通过PI3K/AKT/Nrf2通路减轻肺泡上皮铁死亡，其多靶点作用涵盖抗炎、抗氧化及铁死亡抑制，展现出ALI治疗药物的转化潜力。