综述：肝胆癌的新靶点与新药物

这篇综述系统阐述了肝胆癌治疗领域的最新进展，重点介绍了超越PD-1/CTLA-4的新型免疫检查点抑制剂（如TIGIT、TIM-3）、细胞疗法（CAR-T/TILs）、双特异性抗体（BiTEs）以及靶向β-catenin/PPAR-α等传统"不可成药"通路的突破性策略，为改善肝胆癌（HCC/BTC）患者预后提供了多维度解决方案。

　　

新型免疫治疗策略

A. 非PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制

TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗/贝伐单抗在MORPHEUS-Liver研究中客观缓解率(ORR)达43%，但III期SKYSCRAPER-14试验未达主要终点。TIM-3抑制剂Cobolimab联合Dostarlimab的初步ORR为46.2%，AMBER研究正在进一步验证。

B. 细胞因子靶向治疗

IL-27拮抗剂Casdozokitug联合阿替利珠/贝伐单抗一线治疗HCC的ORR达37.9%，完全缓解(CR)率17.2%。GDF-15中和抗体Visugromab在经ICI治疗失败的HCC患者中实现20%ORR，包括1例CR。

C. 细胞治疗突破

Glypican-3(GPC3)靶向CAR-T在HCC中展现潜力：IL-15修饰的GPC3-CAR-T ORR达33%，而携带TGF-β负显性受体的C-CAR031实现50%ORR。AFP/HLA-A2复合物特异性T细胞在HCC中诱导持续12个月的肿瘤消退。胆道癌中，Claudin 18.2靶向CAR-T(CT041)在胆囊癌患者中显示显著活性。

D. 双特异性抗体进展

PD-L1/4-1BB双抗Ragistomig在实体瘤中ORR达30%，而VEGF/PD-L1双抗在HCC扩展队列中安全性良好。EpCAM靶向双抗Catumaxomab已获批用于恶性腹水控制。

创新靶向治疗路径

A. 抗体偶联药物(ADC)的突破

HER2-ADC德曲妥珠单抗在胆道癌中ORR达56.3%(HER2 3+患者)，中位PFS 4.6个月。Nectin-4 ADC在胆道癌中显示出与尿路上皮癌相似的靶点表达特征。

B. "不可成药"靶点的破解

β-catenin通路抑制剂FOG-001通过阻断β-catenin/T-cell factor相互作用抑制WNT信号。PPARα拮抗剂Amezalpat联合阿替利珠/贝伐单抗将晚期HCC中位OS延长至21个月。KRAS G12C抑制剂Adagrasib在胆道癌中ORR达41.7%。

C. 表观遗传调控新证

选择性HDAC8抑制剂Zabadinostat通过激活IFNγ/STAT1通路重塑肿瘤免疫微环境，与PD-1抑制剂联用使HCC患者疾病控制率达55%。

罕见肝癌治疗曙光

混合型肝癌(cHCC-CCA)的基因组特征介于HCC与CCA之间，免疫高分亚组对ICI治疗敏感。肉瘤样HCC中PD-L1高表达(70%)提示免疫治疗潜力。纤维板层型HCC的DNAJB1-PRKCA融合蛋白仍是靶向治疗难点。

该领域发展需解决三大挑战：建立肝胆癌特异性生物标志物体系、协调东西方临床研究策略、扩大门静脉癌栓等特殊人群的临床试验纳入。随着对肿瘤微环境认知的深入，肝胆癌治疗正迎来免疫联合靶向的精准治疗新时代。