2型糖尿病血浆外泌体驱动乳腺癌侵袭性：患者来源类器官模型揭示肿瘤微环境免疫失调新机制

本研究针对2型糖尿病(T2D)女性乳腺癌预后差的临床难题，通过创新性患者来源类器官(PDO)模型保留肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，首次揭示T2D血浆外泌体通过诱导免疫抑制性TILs扩增13.6倍、上调侵袭性信号网络2.3倍，促进肿瘤免疫逃逸和转移。该研究为代谢异常-肿瘤互作提供外泌体介导的新机制，为高危人群精准治疗开辟新思路。

　　

在肿瘤学与代谢疾病的交叉领域，一个长期困扰临床的谜题逐渐浮出水面：为何2型糖尿病(T2D)女性患者乳腺癌死亡率比非糖尿病患者高出74%？传统观点将这种差异归因于高血糖或胰岛素抵抗，但Christina S. Ennis团队在《Communications Biology》的最新研究揭示了一个更复杂的真相——糖尿病患者的血液中暗藏着加速癌症恶化的"分子快递员"。

研究团队构建了革命性的患者来源类器官(PDO)模型，成功保留原代肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和基质细胞。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和计算生物学分析，他们发现T2D血浆外泌体如同特洛伊木马，将促癌指令传递给肿瘤细胞和免疫细胞：一方面激活上皮间质转化(EMT)和肿瘤干细胞(CSC)程序，另一方面诱导T细胞发生内质网应激(ER stress)，形成独特的免疫抑制微环境。这种双重打击机制或可解释为何糖尿病乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂反应不佳。

关键技术包括：从3例ER⁺乳腺癌患者建立PDO模型；采用尺寸排阻色谱法分离T2D与健康供体外泌体；通过scRNA-seq获取24,599个单细胞转录组；运用scVI算法整合多组学数据；采用CellChat分析细胞间通讯网络；通过Monocle3构建伪时间轨迹。

结果部分核心发现：

T2Dexo-PDOs exhibit aggressive phenotypes

T2D外泌体处理使类器官侵袭性基因表达上调2.1倍，包括NOTCH1、MMP14等转移驱动因子。形态学显示处理组出芽增加，这与临床转移潜能正相关。

Exosomes from T2D plasma increase intratumoral heterogeneity

单细胞聚类发现11个上皮亚群，T2D外泌体促使代谢活跃的LT1亚群扩增1.5倍。miR-374a-5p等糖尿病相关miRNA靶基因显著富集，提示外泌体miRNA直接调控肿瘤异质性。

Exosome treatment accelerates tumor cell evolution

伪时间分析显示T2D组肿瘤细胞进化程度更高，伴随MHC I类分子下调，呈现典型免疫逃逸特征。模块5基因(CTNNB1、TRIM28等)显著激活，涉及EMT和糖酵解重编程。

T2Dexo-PDOs display enhanced immune evasion

免疫细胞图谱揭示独特的DDIT3⁺ T细胞(ChopT)亚群扩增13.6倍，该群体高表达内质网应激标志物XBP1，但缺乏效应T细胞关键转录因子TBX21。

Exosomes modulate intercellular communication

细胞互作分析显示T2D组血栓反应蛋白(TSP)通路异常活跃，而ND组保留较强的CXCL趋化因子信号。计算模型预测TSP5可能是外泌体介导免疫抑制的关键效应分子。

这项研究首次在类器官模型中完整重现糖尿病相关肿瘤微环境，提出"代谢-免疫-肿瘤"三方对话的新范式。临床意义在于：① 鉴定外泌体miR-374a-5p等可作为预后标志物；② 揭示ER stress是T细胞功能障碍的新机制；③ 为开发靶向代谢微环境的联合疗法提供依据。作者强调，当前临床指南忽视代谢状态对免疫治疗的影响，而该研究为120万合并T2D的乳腺癌患者提供了精准医疗的理论基础。