双侧多囊性延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌的临床病理特征与分子机制研究

本研究报道了一例罕见的15岁HLRCC综合征患者双侧多囊肾合并FH缺陷型肾细胞癌(FHDRCC)病例。通过组织病理学、免疫组化(2SC/TFE3/PAX8/AMACR)和分子检测(FH c.1301G>A变异)，首次揭示了1q染色体获得导致的FH等位基因失衡新机制，为FHDRCC的早期诊断提供了重要依据，相关成果发表于《Diagnostic Pathology》。

　　

在遗传性肿瘤综合征研究领域，遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征(HLRCC)因其独特的代谢异常机制备受关注。这种由延胡索酸水合酶(FH)基因突变引发的常染色体显性遗传病，不仅会导致皮肤和子宫平滑肌瘤，更可能引发具有高度侵袭性的FH缺陷型肾细胞癌(FHDRCC)。然而临床上，这种疾病却常常披着"伪装"出现——多囊肾改变可能被误诊为普通多囊肾病，TFE3阳性表达又容易与 translocation RCC混淆，而FH蛋白的异常保留更增加了诊断难度。这些诊断困境使得许多患者错失早期干预时机，特别是当疾病以罕见的多囊肾形式出现在儿童患者时。

《Diagnostic Pathology》最新发表的这项研究，记录了一个极具警示意义的临床案例。一名在1岁就被诊断为双侧多囊肾的男孩，8岁时因皮肤平滑肌瘤就诊，基因检测发现FH基因c.1301G>A杂合变异。令人惊讶的是，这个本应中年发病的疾病，却在15岁时就出现了双侧肾脏多发囊实性病变。医疗团队通过左肾全切和右肾部分切除手术获取组织样本，运用免疫组化染色(2SC、TFE3、PAX8等)、RNA融合检测和全外显子测序等技术，揭开了这个早发病例背后的分子奥秘。

研究采用的关键技术包括：免疫组织化学检测2-琥珀酰半胱氨酸(2SC)和FH表达以确认FH功能缺陷；RNA测序分析变异等位基因表达；全外显子测序检测体细胞突变和拷贝数变异；以及RNA融合panel排除TFE3基因重排可能。所有样本均来自该15岁男性患者的肾切除标本。

【病理特征】研究首先揭示了独特的形态学表现：肿瘤呈现乳头状、管状、管状囊性、微囊性和实性等多种生长模式共存的特点。大囊肿内衬不同厚度的肿瘤细胞，这些细胞具有显著的嗜酸性到透明胞浆，以及含有核假包涵体的大细胞核。

【免疫表型】关键的诊断标志物2SC呈现强阳性，同时意外发现TFE3表达阳性——这一结果可能误导诊断为translocation RCC。FH蛋白表达呈现异常保留模式，SDHB表达完整，而Cathepsin K、CK20和CK7均为阴性。

【分子机制】最突破性的发现是体细胞遗传学改变：虽然未检测到第二突变或杂合性缺失，但发现了包含FH基因的1q染色体臂获得，导致变异等位基因比例增加。RNA测序显示变异等位基因几乎独占性表达，提示可能存在未被外显子测序检测到的非编码区突变。

【临床意义】这项研究解决了FHDRCC诊断中的多个关键问题：首先证实多囊肾改变应被视为HLRCC的重要组成部分，囊肿可能是癌前病变；其次揭示了FH蛋白保留不能排除FHDRCC诊断，需结合2SC染色和分子检测；最重要的是发现了1q获得导致FH等位基因失衡的新机制，解释了部分保留FH表达的病例的发病原理。

研究团队特别强调，这种双侧多囊性改变在儿童患者中的出现，提示对早发性多囊肾患者应考虑HLRCC可能。而TFE3阳性表达这一"诊断陷阱"的发现，也提醒病理医师需要综合分子检测结果进行鉴别诊断。这些发现不仅完善了FHDRCC的诊断标准，也为理解代谢异常导致肿瘤发生的机制提供了新视角。

该病例独特的早发表现和分子特征，暗示可能存在"遗传早现"现象——即致病突变在传代过程中表现度增强。这一假设需要通过追踪患者后代的长时期随访来验证。未来研究还应探索AKR1B10等新型标志物在FH保留病例中的应用价值，以及1q染色体获得在FHDRCC发生发展中的具体作用机制。