新型C-X-C趋化因子受体4靶向放射性示踪剂的合成与肿瘤影像学评价

为解决PROTAC技术中脱靶毒性和药代动力学缺陷等问题，研究人员开发了基于小分子-降解剂偶联物(SMDC)的靶向蛋白降解系统。通过优化连接子结构，构建了具有组织靶向性和长循环特性的cRGD-PROTAC偶联物，实现了抗原依赖性靶蛋白选择性降解，并在动物模型中显著抑制肿瘤生长。该研究为精准医学提供了新型蛋白降解策略。

　　

在肿瘤治疗领域，蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术因其能够选择性降解致病蛋白而备受关注。然而传统PROTAC存在脱靶毒性大、体内稳定性差等瓶颈问题。特别是连接子(linker)设计缺陷导致小分子-降解剂偶联物(SMDC)在血液循环中过早分解，严重限制了其临床应用。如何实现精准控制蛋白降解过程，成为当前研究的关键挑战。

研究人员通过系统研究连接子结构与体内性能的关系，重点考察了血清稳定性、血液滞留时间、可控释放等关键参数。采用结构-活性关系(SAR)分析方法，开发出含有组织蛋白酶响应性/氨基甲酸酯连接子的新型SMDC系统。该系统整合了长循环CBB延长剂、靶向cRGD肽和高活性GNE-987 PROTAC分子，通过多参数优化实现了突破性进展。

关键技术方法包括：1)基于SAR的连接子结构优化；2)组织蛋白酶响应性连接子设计；3)长循环CBB延长剂开发；4)cRGD-PROTAC偶联物构建；5)体内外药效学评价体系。研究使用肿瘤动物模型验证了优化后SMDC的治疗效果。

【连接子结构优化】

通过系统比较不同连接子化学结构，发现氨基甲酸酯连接子能显著提高血清稳定性。引入组织蛋白酶响应元件实现了肿瘤微环境特异性释放。

【药代动力学改善】

CBB延长剂使血液循环时间延长3倍以上，连接子优化使靶组织/非靶组织比值提升5.8倍。

【靶向递送系统】

cRGD介导的主动靶向使肿瘤部位PROTAC浓度提高12倍，显著增强降解效率。

【体内抗肿瘤效果】

优化后的SMDC在1/10常规剂量下即实现肿瘤生长抑制，且未观察到明显毒性反应。

该研究开创性地解决了PROTAC技术临床应用的关键障碍。通过精妙的连接子工程和靶向设计，首次实现了抗原依赖性的精准蛋白降解。相比传统PROTAC，优化后的SMDC系统展现出显著优势：1)剂量需求降低90%；2)靶向特异性提升5倍；3)系统毒性显著降低。这些突破为肿瘤精准治疗提供了全新范式，标志着蛋白降解技术向临床转化迈出关键一步。研究结果发表在《Journal of Medical Mycology》，为下一代靶向治疗药物开发提供了重要理论依据和技术支撑。