Venetoclax联合ponatinib治疗asciminib耐药慢性髓性白血病：靶向BCR::ABL1突变与凋亡通路协同作用的新策略

针对asciminib耐药慢性髓性白血病（CML）的治疗困境，Nikola Curik团队通过建立耐药克隆模型，揭示了BCR::ABL1激酶区突变（如A337V、K294E）与白血病相关基因（ZRSR2、TP53）的共同作用机制。研究发现ponatinib单药或联合venetoclax可显著抑制肿瘤生长（p<0.001），并通过调控BCL2/BCL-XL/MCL1凋亡通路克服耐药性，为临床联合用药提供新依据。

　　

慢性髓性白血病（CML）的治疗曾因BCR::ABL1融合基因的发现迎来革命，但耐药问题始终如影随形。近年来，靶向BCR::ABL1肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket）的新型变构抑制剂asciminib（ASCI）为耐药患者带来曙光，然而临床数据显示，约25%患者仍会出现获得性突变导致治疗失败。这些突变如何产生？是否存在跨通路协同耐药机制？更关键的是，能否通过联合用药策略破解这一困局？这正是发表在《Leukemia》的这项研究试图解答的核心问题。

研究团队首先建立了8个asciminib耐药（ASCI-R）的KCL-22细胞克隆，通过二代测序（NGS）发现7/8克隆存在BCR::ABL1激酶区（KD）突变，包括肉豆蔻酰口袋突变（A337T/V）、SH3接触位点突变（K294E）等。值得注意的是，5/8克隆同时携带ASXL1、ZRSR2等表观遗传调控基因突变，提示表观遗传修饰可能参与耐药调控。

为评估治疗策略，研究者采用48小时药物暴露实验测定IC₅₀值，发现所有克隆对ponatinib（PONA）敏感（IC₅₀<10 nM），而venetoclax（VEN）敏感性呈现双峰分布——携带ZRSR2突变的C113和D62克隆显著敏感（IC₅₀分别为190 nM和260 nM）。质谱流式（CyTOF）分析揭示敏感克隆高表达BCL2，而耐药克隆则表现为BCL-XL/MCL1与促凋亡蛋白NOXA的比值升高，且pSTAT5水平与VEN耐药呈正相关。

在动物模型中，PONA+VEN组合展现出卓越疗效：治疗9天时肿瘤体积较对照组减少98%（p<0.001），中位生存期从12天延长至44天。值得注意的是，复发肿瘤的克隆演化分析显示，初始占优的L510P突变克隆被清除，但残留的A337T（PONA组）和K294E突变克隆（PONA+VEN组）最终导致复发，提示需针对特定突变设计序贯治疗方案。

这项研究首次系统阐释了asciminib耐药的双重机制：BCR::ABL1激酶区突变直接干扰药物结合，而表观遗传突变通过重塑凋亡通路（如ZRSR2突变削弱MCL1稳定性）产生间接耐药。更关键的是，通过同时靶向BCR::ABL1（PONA）和凋亡检查点（VEN），可有效阻断肿瘤细胞的"逃生路线"。该策略已获临床前证据支持，如Short NJ等报道PONA+VEN方案使晚期CML患者完全缓解率达71%。未来研究需探索如何优化给药顺序以清除残留突变克隆，以及如何将这一组合应用于T315I复合突变等更棘手的临床场景。