RNA剪接因子SF3B1突变导致UBA1异常剪接：骨髓增生异常肿瘤治疗新靶点的发现

本研究针对SF3B1突变型骨髓增生异常肿瘤（MDS-SF3B1）中RNA错误剪接的难题，通过建立患者来源的iPSC模型和全转录组测序，首次发现泛素激活酶UBA1的特异性异常剪接（UBA1ms）。该事件导致UBA1蛋白稳定性降低，使突变细胞对UBA1抑制剂TAK-243敏感性显著增强。研究在MDS患者队列中验证了UBA1ms的独特性，为SF3B1突变型MDS的精准治疗提供了新策略。论文发表于《Leukemia》。

　　

研究背景与意义

骨髓增生异常肿瘤（Myelodysplastic neoplasms, MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，其特征性SF3B1基因突变会导致RNA剪接紊乱，引发无效造血和难治性贫血。尽管已知SF3B1突变（如K700E）通过激活隐蔽剪接位点影响ABC_B7、ALAS₂等基因，但现有治疗手段仍面临两大挑战：一是剪接异常的动态复杂性难以建模，二是缺乏特异性靶点。

技术方法概要

研究团队利用SF3B1^K700E突变型和野生型（WT）诱导多能干细胞（iPSC）分化为造血细胞，通过全长RNA测序发现UBA1异常剪接事件。采用患者队列（83例SF3B1突变型MDS）验证临床相关性，结合K562细胞模型和HEK293T转染实验解析蛋白稳定性机制。关键实验包括：多核糖体分析、环己酰亚胺追踪实验、蛋白质免疫印迹，以及原代CD34⁺细胞集落形成试验评估TAK-243药效。

研究结果

1. iPSC模型揭示UBA1^ms事件

通过对比SF3B1^K700E与WT iPSC分化的造血细胞，RNA测序发现UBA1内含子5保留导致的135bp异常插入。该事件在突变型细胞中特异性存在，产生含45个额外氨基酸的蛋白变体。

2. UBA1^ms导致蛋白不稳定性

AlphaFold2预测显示插入序列破坏UBA1腺苷化结构域折叠。实验证实UBA1^ms蛋白半衰期仅2.5小时（WT>100小时），经蛋白酶体降解后，突变细胞总UBA1蛋白水平降低40%。

3. SF3B1突变细胞对UBA1抑制敏感

TAK-243处理SF3B1^K700E K562细胞的IC₅₀为32nM（WT细胞为82nM）。在原代MDS患者CD34⁺细胞中，TAK-243选择性减少突变克隆（CFU下降60%），而正常造血祖细胞保持活性。

4. 临床队列验证特异性

83例SF3B1突变型MDS患者均检测到UBA1^ms（PSI=15-25%），而SRSF2或U2AF1突变患者及健康供体完全缺失该事件。

结论与展望

本研究首次阐明SF3B1突变通过UBA1异常剪接产生"合成致死"效应——突变细胞因基础UBA1活性降低而更依赖残余UBA1功能，使TAK-243成为潜在治疗选择。该发现为理解剪接因子突变肿瘤的靶向治疗提供了范式：即异常剪接不仅导致功能缺失，还可能创造新的治疗窗口。未来需探索TAK-243与PARP抑制剂的联合方案，以克服突变克隆的残留存活。

（注：全文数据来自原文图1-5及补充材料，作者单位包括瑞典卡罗林斯卡医学院等机构，通讯作者为Vanessa Lundin）