视黄酸通过靶向NPM1c/ROS/SENP3/ARF致癌轴治疗急性髓系白血病的机制研究

来自国际团队的研究人员针对NPM1突变型急性髓系白血病(NPM1c AML)中致癌蛋白稳定化的难题，揭示了视黄酸(RA)通过调控线粒体ROS/SENP3/ARF通路诱导NPM1c降解的新机制。该研究阐明了RA联合化疗或去甲基化药物的增效原理，为AML精准治疗提供了新靶点。

　　

在急性髓系白血病(AML)中，核仁磷酸蛋白(NPM1)的突变体(NPM1c)会异常定位于细胞质，破坏PML/P53肿瘤抑制通路，成为驱动白血病发生的关键致癌蛋白。有趣的是，临床观察发现当视黄酸(RA)与化疗或去甲基化药物联用时，NPM1c AML患者生存率显著提升。

研究团队通过实验解析了这一现象背后的分子机制：NPM1c会引发线粒体功能障碍和氧化应激，进而上调去SUMO化酶SENP3的表达，形成NPM1c-SENP3-ARF的正反馈循环，维持NPM1c蛋白的稳定。而RA能显著改善线粒体功能，降低活性氧(ROS)水平，导致SENP3降解和ARF稳定。

这一系列变化触发了PML核体依赖的NPM1c超SUMO化修饰，随后E3泛素连接酶RNF4介导其泛素化降解，最终激活P53依赖的细胞凋亡通路。该研究不仅揭示了NPM1c蛋白稳定化的分子开关，更从机制上解释了RA在AML联合治疗中的协同作用，为开发靶向NPM1c/SENP3通路的治疗策略提供了理论依据。