综述：基于质谱的靶向互作蛋白质组学方法揭示代谢物功能

这篇综述系统阐述了基于质谱（MS）的靶向互作蛋白质组学技术在揭示代谢物（如变构调节、转录调控和翻译后修饰PTM）与蛋白质相互作用中的突破性应用，重点探讨了代谢物在癌症进展、免疫应答及宿主-病原体互作中的新型生物活性功能，为构建大规模代谢组-蛋白质组互作网络提供方法论支持。

　　

代谢物的多维度生物功能

内源性代谢物不仅参与能量代谢和生物合成，还通过蛋白质互作调控细胞过程。近年研究发现，代谢物在癌症转移、免疫调控等病理生理过程中具有关键作用，其功能机制涉及变构调节（如代谢物结合酶活性中心诱导构象变化）、表观遗传调控（如α-酮戊二酸调控组蛋白去甲基化酶JMJD）以及蛋白质翻译后修饰（如乙酰辅酶A介导的蛋白乙酰化）。

质谱技术的革命性突破

基于质谱的靶向互作蛋白质组学（Target Engagement Proteomics）通过化学蛋白质组学（Chemoproteomics）和热稳定性分析（CETSA）等技术，实现了对代谢物-蛋白质复合物的高灵敏度检测。例如：

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  同位素标记代谢物结合质谱（SILAC-MS）可定量分析代谢物结合的蛋白质组；

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  活性探针（Activity-Based Probes）结合亲和纯化质谱（AP-MS）能捕获低丰度互作蛋白；

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  氢氘交换质谱（HDX-MS）解析代谢物诱导的蛋白质构象变化。

疾病相关代谢物功能图谱

在癌症中，琥珀酸通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定缺氧诱导因子HIF-1α，促进肿瘤血管生成；免疫领域，衣康酸（Itaconate）修饰KEAP1蛋白激活抗氧化反应通路（Nrf2通路）；宿主-病原体互作中，病原体代谢物劫持宿主蛋白（如结核分枝杆菌的甲基赤藓糖醇磷酸途径代谢物干扰宿主免疫信号）。

未来展望

构建代谢物-蛋白质互作数据库（如Metabolome-Proteome Interaction Atlas）将加速药物靶点发现，尤其在代谢异常相关疾病（如癌症、自身免疫病）中具有转化潜力。技术层面，需开发更高通量的交联质谱（XL-MS）和单细胞代谢组-蛋白质组联用技术以解析细胞异质性。