NMDAR/TRPM4死亡复合体：揭示阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型疾病进展的关键驱动因子

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中神经元退行性变的分子机制，发现NMDAR/TRPM4死亡复合体是淀粉样β(Aβ)触发病理级联反应的核心效应器。通过TwinF界面抑制剂FP802特异性阻断该复合体，研究人员在5xFAD小鼠模型中成功阻止认知衰退、突触丢失和线粒体损伤，并减少Aβ斑块沉积。该成果为AD治疗提供了全新靶点，发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括淀粉样β(Aβ)斑块和神经原纤维缠结，但导致神经元死亡的直接效应分子长期未被阐明。现有疗法如抗Aβ抗体Lecanemab仅能延缓早期病程，且存在脑出血等副作用。更棘手的是，传统NMDA受体(NMDAR)阻滞剂美金刚虽能缓解症状，却因同时阻断突触NMDAR的生理功能而引发记忆损害等不良反应。这一治疗困境的核心在于：如何选择性消除NMDAR的毒性信号而不干扰其神经保护功能？

Jing Yan、Xiaohui Yang等研究团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究给出了突破性答案。他们发现位于突触外的NMDAR与瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员4(TRPM4)形成的死亡复合体，正是AD病理过程中的关键"刽子手"。当谷氨酸再摄取系统（如主要转运体GLT-1）在Aβ作用下功能受损时，突触外谷氨酸浓度升高，激活NMDAR/TRPM4复合体，触发线粒体功能障碍、树突结构解体和转录失调这组"病理三联征"——这些恰恰是AD的典型病理特征。

研究团队采用口服TwinF界面抑制剂FP802特异性破坏NMDAR/TRPM4相互作用，在5xFAD转基因小鼠模型中取得显著效果。通过共免疫沉淀证实该复合体在AD模型脑中形成增加，FP802处理可剂量依赖性减少GluN2A/GluN2B与TRPM4的结合。行为学测试显示FP802完全阻止了5xFAD小鼠的空间记忆（Morris水迷宫）、恐惧记忆（条件反射）和物体识别记忆的衰退，且对野生型小鼠无行为影响。电镜分析发现FP802维持了海马CA1/CA3区线粒体正常形态，将肿胀线粒体比例从10%降至3%；高尔基染色显示FP802处理组树突总长度和分支复杂度与野生型相当，树突棘密度保留率达85%。突触超微结构分析表明，FP802阻止了"孤儿突触"（突触前终末与突触后密度分离）的形成，使兴奋性/抑制性突触密度及PSD厚度恢复正常。令人惊喜的是，FP802还使海马和皮层Aβ斑块负荷减少25-40%。

关键技术方法包括：

1. 1.

   使用5xFAD转基因小鼠模型（3月龄起口服FP802 4个月）

2. 2.

   共免疫沉淀检测NMDAR/TRPM4复合体形成

3. 3.

   Morris水迷宫、条件恐惧等行为学测试

4. 4.

   透射电镜分析线粒体形态和突触结构

5. 5.

   高尔基染色量化树突复杂度和脊柱密度

6. 6.

   免疫组化和刚果红染色评估Aβ沉积

研究结论部分强调，NMDAR/TRPM4死亡复合体通过放大Aβ引发的自我延续性病理过程，成为AD疾病进展的主要推手。FP802作为首个能区分NMDAR毒性信号与生理功能的特异性抑制剂，不仅为理解AD机制提供新视角，更开辟了不同于Aβ清除疗法的全新治疗途径。该发现可能具有广泛适用性，因谷氨酸稳态失调也是肌萎缩侧索硬化等其他神经退行性疾病的共同特征。研究团队已就FP802及其衍生物申请专利，为开发下一代神经保护药物奠定基础。