基于跨平台多组学分析的血液基因表达生物标志物在疼痛精准诊疗中的突破性研究

本研究针对慢性疼痛缺乏客观诊断工具的临床难题，通过全基因组范围的跨平台研究（微阵列和RNA测序），在精神疾病患者队列中发现并验证了56个可预测疼痛状态和急诊就诊风险的血液基因标志物。研究揭示了CD55（补体调节因子）和ANXA1（膜联蛋白A1）作为关键"疼痛抑制基因"和"疼痛促进基因"，鉴定出TNF通路和神经炎症的核心作用，并通过药物重定位分析提出了锂盐、卡维地洛等10种潜在治疗药物。该成果为疼痛的客观评估和精准治疗提供了分子基础，相关报告模板已实现临床转化应用。

　　

疼痛作为人类最古老也最普遍的医学难题之一，每年影响着全球约20%成年人的生活。尤其在精神疾病患者中，疼痛与心理健康问题形成恶性循环，但临床仍缺乏客观诊断工具。传统依赖主观量表评估的方法，既无法准确反映患者真实痛苦程度，也难以预测慢性化风险。更棘手的是，现有止痛药物如阿片类既有成瘾风险，对部分患者又疗效有限。这种"诊断靠猜、治疗靠试"的困境，促使R. Bhagar和H. Le-Niculescu等研究者开展这项开创性工作。

研究团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究中，采用多平台、多队列的严谨设计，通过微阵列和RNA测序技术，分析了印第安纳大学医学院20年追踪的"Indy 500+"精神疾病队列（包括双相障碍、抑郁症、精神分裂症和PTSD患者）。关键技术包括：1）利用纵向随访设计获取同一患者不同疼痛状态（VAS≥6 vs ≤2）的配对样本；2）建立包含1192个微阵列样本和1697个RNA测序样本的数据库；3）开发四步筛选流程（发现-优先化-验证-测试）确保结果可靠性；4）整合电子病历数据预测未来急诊就诊风险。

研究结果通过系统分析揭示了多个重要发现：

发现与验证

通过比较患者低疼痛（VAS≤2）和高疼痛（VAS≥6）状态的血液基因表达差异，结合跨平台验证，最终锁定56个重现性最佳的标志物。其中补体调节因子CD55表达下降最显著（CFE4评分28/36），成为顶级"疼痛抑制基因"；而糖皮质激素效应分子ANXA1表达升高最显著，作为主要"疼痛促进基因"。

通路分析

DAVID功能注释显示，细胞对TNF的反应（p=6.31×10^-4）和神经炎症信号通路（p=4.27×10^-5）最为关键。上游调控因子分析证实TNF是核心调控分子，这与已知的促炎细胞因子在疼痛中的作用机制一致。

临床应用验证

在独立测试队列中，生物标志物面板展现出优异的预测性能：对高疼痛状态的AUC达0.73（男性）和0.82（女性）；对未来一年疼痛相关急诊就诊的预测AUC达0.65-0.78。值得注意的是，生物标志物在女性中的预测效能普遍比临床量表高10-20%。

治疗匹配

通过药物重定位分析，发现锂盐（lithium）和氯胺酮（ketamine）是最匹配的现有药物，ω-3脂肪酸（28.6%）和镁剂（17.9%）是最佳营养补充剂。连接图谱分析还鉴定出卡维地洛（carvedilol）、西罗莫司（sirolimus）等10种潜在新用途药物，其中卡维地洛的靶向评分高达1.67。

个性化报告

研究开发了临床转化模板（图3），通过25个生物标志物组合生成可视化报告，包含当前疼痛状态评分（0-100）和未来风险预测，并匹配个性化用药建议。典型案例显示，一名抑郁男性患者虽然主观评分中等，但生物标志物揭示其实际处于高风险状态（百分位85%）。

这项研究的意义在于：首次建立了跨精神疾病诊断的疼痛生物标志物体系，其多层次验证策略（跨平台、跨队列、跨性别）确保了结果的可靠性。发现的CD55-补体轴和ANXA1-炎症轴为疼痛机制提供了新见解，而预测模型可直接服务于临床决策。特别值得关注的是，生物标志物与幻觉症状的分子重叠（图1C）暗示了感觉处理异常在慢性疼痛中的作用，为理解难治性疼痛提供了新视角。

研究者强调，这种"液体活检"方法有望改变当前疼痛诊疗模式：从被动应对转向主动预防，从经验性用药转向精准匹配。随着更大规模数据库的建立，这些标志物可能像胆固醇检测一样成为常规体检项目。对于饱受疼痛困扰却难以被理解的患者，尤其是女性群体，这种客观评估工具更能保障其获得合理治疗。