可溶性PD-L1(sPD-L1)作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗持久应答与生存的新型生物标志物

本研究针对晚期NSCLC患者缺乏预测免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效的可靠生物标志物这一临床难题，通过多中心前瞻性队列分析，首次系统评估了可溶性PD-L1(sPD-L1)的动态变化与治疗应答的关系。研究发现基线sPD-L1水平低者客观缓解率提高2.3倍（p=0.0233），且稳定/下降组中位生存期显著延长至45个月（p=0.0166），体外实验证实sPD-L1直接抑制淋巴细胞增殖。该成果为ICIs精准治疗提供了可动态监测的血浆标志物，发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

　　

肺癌长期占据癌症相关死亡的首位，尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局，但临床仍面临重大挑战——约半数患者无法从昂贵的免疫治疗中获益。目前基于组织PD-L1表达的预测方法存在明显局限：检测需侵入性活检、肿瘤异质性导致取样偏差、不同转移灶表达不一致，且判读存在主观差异。这些痛点催生了对更可靠、便捷的生物标志物的迫切需求。

在此背景下，Adrien Costantini、Paul Takam Kamga等研究者将目光投向血液中游离的可溶性PD-L1(sPD-L1)。这种分子不仅规避了组织检测的创伤性，更能反映全身肿瘤负荷，且可通过常规抽血动态监测。研究团队设计了三组前瞻性队列：Cohort#1接受单纯化疗(CT)的32例患者作为对照，Cohort#2（45例）和Cohort#3（33例）则接受ICIs单药或联合化疗。通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测基线及首次评估时的sPD-L1浓度，结合体外细胞实验，系统探索了其预测价值。

关键技术方法包括：1）建立三个治疗策略不同的前瞻性患者队列（APHP医院和南特大学医院）；2）采用商业化ELISA试剂盒(ab214565)定量sPD-L1；3）通过A549/H596肺癌细胞系和植物血凝素(PHA)刺激的外周血单个核细胞(PBMCs)验证分泌机制；4）应用羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)染色和MTS比色法评估淋巴细胞增殖抑制。

基线sPD-L1预测ICIs疗效

在ICIs队列(Cohort#2)中，应答者基线sPD-L1显著低于无应答者(30.40 vs 59.65 pg/ml, p=0.0233)。低水平组中位生存期延长4.5倍(18.0 vs 4.0个月，p=0.0277)，这种差异在联合队列验证中保持显著(未达到 vs 13.0个月，p=0.0360)。值得注意的是，化疗队列未显示此相关性，提示sPD-L1对ICIs具有特异性预测价值。

治疗中sPD-L1动态变化更具临床价值

首次评估时，ICIs应答者sPD-L1仍维持低位(29.40 vs 79.65 pg/ml, p=0.0009)，且稳定/下降组展现惊人生存优势：Cohort#2中位OS达45.0个月，较上升组延长31个月(p=0.0041)。动态分析揭示87.5%的应答者出现sPD-L1下降，而89%的上升者最终治疗失败。这种"早衰"现象提示sPD-L1变化可能比影像学更早预示疗效。

分子机制解析

体外实验揭示双重来源：PHA刺激的PBMCs分泌量提升2.5倍(p=0.0040)，A549/H596癌细胞也持续释放sPD-L1。更重要的是，NSCLC患者血浆显著抑制淋巴细胞增殖，但高低浓度组抑制程度无差，提示存在PD-1/PD-L1之外的其他免疫抑制通路参与。

这项研究开创性地证实：sPD-L1动态监测可突破现有生物标志物的局限，其变化轨迹与ICIs疗效存在明确时空关联。对于临床实践，研究建议将sPD-L1纳入综合评估体系——特别是对影像学评估为稳定疾病但sPD-L1上升的患者，应考虑早期调整治疗方案。未来需开展干预性临床试验验证基于sPD-L1的治疗策略优化能否改善预后，并深入探索CDK12调控的可变剪接等分子机制。该成果为实现NSCLC精准免疫治疗迈出关键一步。