新型2-吡咯啉酮类化合物作为B细胞活化因子（BAFF）抑制剂在自身免疫疾病治疗中的突破性研究

【编辑推荐】本研究通过虚拟筛选（VS）从275,561个小分子中鉴定出2种取代2-吡咯啉酮类化合物（C45/C145），可有效抑制B细胞活化因子（BAFF）与受体BAFFR的相互作用。该发现为BAFF驱动的多发性硬化症（MS）和系统性红斑狼疮（SLE）提供了首个潜在小分子抑制剂，其穿透血脑屏障（BBB）的特性尤为适合中枢神经系统自身免疫疾病的治疗。

　　

亮点

计算机虚拟筛选鉴定靶向BAFF-BAFFR界面的小分子

虚拟筛选（VS）是一种高效探索大型化合物库的in silico方法。与传统高通量筛选（HTS）相比，VS通过计算模型预测配体与靶标的结合亲和力，大幅减少实验验证的化合物数量。

为鉴定能干扰可溶性BAFF（sBAFF）功能的新型化合物，我们基于BAFF-BAFFR复合物的晶体结构构建了药效团模型，筛选了包含275,561个化合物的商业库。通过分子对接和in silico药代动力学分析，最终锁定218个候选分子进行体外验证。

讨论

遗传学研究通过揭示疾病背后的关键分子机制，为基于因果生物学的治疗假说提供坚实基础。在药物开发中，靶点选择与验证至关重要——临床研究的高失败率尤其凸显了生物相关性靶点的重要性。

结论

我们的研究首次报道了2-吡咯啉酮衍生物（C45/C145）作为BAFF小分子抑制剂的潜力，其穿透血脑屏障的能力为中枢神经系统自身免疫疾病（如MS）提供了差异化治疗策略。

作者贡献声明

Olla Stefania：研究设计、方法验证、论文撰写与修订；Idda Maria Laura：实验实施、数据分析、论文起草；其他作者分别参与分子对接、体外实验或文稿修订。

资助声明

本研究获意大利多发性硬化基金会（FISM 2011/R/13和2015/R/09）支持。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

致谢

感谢所有参与本研究的同事与学生。