KAT6A乙酰化通过调控AMPK活性在心脏肥大重构中的关键作用及机制研究

本研究揭示了KAT6A（赖氨酸乙酰转移酶）在K816位点的乙酰化通过调控AMPK（AMP激活蛋白激酶）活性，影响心肌细胞线粒体功能和生长，从而在神经激素应激诱导的心脏肥大和重构中发挥关键作用。研究人员利用蛋白质组学、RNA测序和基因敲入小鼠模型，发现KAT6A乙酰化模拟突变体可激活AMPK信号通路，缓解线粒体功能障碍和心肌细胞肥大，而乙酰化抵抗突变小鼠则表现出心脏缩小但AMPK活性增强的表型。该研究为代谢干预心脏疾病提供了新靶点，发表于《Molecular Metabolism》。

　　

心脏疾病是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其中心脏肥大和重构是许多心血管疾病的共同病理特征。近年来，代谢异常在心脏疾病发生发展中的作用日益受到关注。饮食作为影响代谢的重要因素，能够通过改变细胞内代谢物水平调节多种信号通路。乙酰辅酶A（acetyl-CoA）是代谢和表观遗传调控的关键节点分子，而赖氨酸乙酰转移酶（KATs）作为乙酰-CoA的"传感器"，在代谢与疾病之间扮演着重要角色。前期研究发现生酮饮食可以缓解心脏病理变化，但其分子机制尚不清楚。

为探究KAT6A在心脏代谢和生长调控中的作用，Mariko Aoyagi Keller等研究人员开展了一系列实验。研究首先通过蛋白质组学分析发现，在高血压模型小鼠喂养生酮饮食后，KAT6A在K816位点发生乙酰化修饰。这种修饰增强了KAT6A与AMPK调节亚基的相互作用。RNA测序分析显示，KAT6A乙酰化模拟突变体能够激活心肌细胞中的AMPK信号通路。进一步实验证明，该突变体通过激活AMPK缓解了去氧肾上腺素（phenylephrine）诱导的线粒体功能障碍和心肌细胞肥大。令人意外的是，KAT6A-K816R乙酰化抵抗型基因敲入小鼠表现出心脏体积缩小但AMPK活性增强的表型，并对神经激素应激诱导的心脏肥大和重构具有保护作用。

研究采用的主要技术方法包括：蛋白质组学分析鉴定KAT6A乙酰化位点；构建KAT6A乙酰化模拟和抵抗突变体进行功能研究；RNA测序分析基因表达变化；建立基因敲入小鼠模型；评估心肌细胞线粒体功能和肥大表型。

研究结果部分：

1. 1.

   "KAT6A乙酰化在生酮饮食处理的心脏中被检测到"：蛋白质组学分析发现高血压模型小鼠喂养生酮饮食后，心脏组织中KAT6A在K816位点发生乙酰化。

2. 2.

   "KAT6A乙酰化增强与AMPK的相互作用"：免疫共沉淀实验证实K816乙酰化增强了KAT6A与AMPK调节亚基的结合能力。

3. 3.

   "KAT6A乙酰化模拟突变激活AMPK信号通路"：RNA测序和Western blot分析显示，KAT6A乙酰化模拟突变体显著上调AMPK下游靶基因表达。

4. 4.

   "KAT6A乙酰化缓解心肌细胞肥大"：细胞实验表明，KAT6A乙酰化模拟突变通过激活AMPK减轻去氧肾上腺素诱导的心肌细胞肥大。

5. 5.

   "KAT6A-K816R敲入小鼠的表型分析"：体内实验发现，KAT6A乙酰化抵抗型小鼠心脏体积缩小但AMPK活性增强，对压力负荷诱导的心脏肥大具有抵抗作用。

研究结论指出，KAT6A通过K816位点的乙酰化以细胞类型特异性的方式调控AMPK活性，进而影响心肌细胞代谢和生长。这一发现不仅揭示了KAT6A乙酰化在心脏代谢调控中的新机制，也为开发针对心脏肥大和心力衰竭的代谢干预策略提供了理论依据。特别值得注意的是，KAT6A乙酰化在不同细胞环境中对AMPK活性的调控表现出相反效应，这种复杂性提示未来研究需要考虑组织特异性因素。该研究将饮食干预、表观遗传修饰和代谢调控网络有机联系起来，为理解代谢性疾病与心血管疾病的关系开辟了新视角。