综述：单细胞时代下小胶质细胞再殖及其对中枢神经系统疾病的启示

这篇综述系统探讨了单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术揭示的小胶质细胞(Microglia)异质性，聚焦集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂介导的小胶质细胞消融与再殖现象，及其在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等中枢神经系统(CNS)疾病中的治疗潜力。文章创新性地整合了发育起源、功能亚群(DAM/MGnD等)和跨物种差异研究，为靶向小胶质细胞动态调控提供了理论依据。

　　

单细胞时代下小胶质细胞再殖及其对中枢神经系统疾病的启示

1. 引言

作为中枢神经系统(CNS)的常驻巨噬细胞，小胶质细胞在免疫监视、突触修剪和神经发生中发挥核心作用。近年来，CSF1R抑制剂可实现小胶质细胞的高效消融，而停药后出现的再殖现象（14天内完全重建）为CNS疾病治疗带来新思路。单细胞技术(scRNA-seq)则揭示了小胶质细胞在稳态、发育和病理状态下的异质性，鉴定出疾病相关小胶质细胞(DAM)、神经退行性小胶质细胞(MGnD)等功能亚群。

2. 小胶质细胞的起源与发育

胚胎期卵黄囊(YS)的红髓样祖细胞(EMPs)是小胶质细胞的起源，其通过CX3CR1⁺依赖的跨组织迁移定居脑实质。发育过程中，CSF1-CSF1R轴和TGF-β信号调控其增殖分化，RUNX1转录因子促进阿米巴样向分支状形态转变。跨物种研究显示，人类小胶质细胞在妊娠35周才完全成熟，斑马鱼则存在RBI和AGM双起源路径，提示进化保守性与多样性并存。

3. CSF1R靶向消融与再殖机制

CSF1R作为酪氨酸激酶受体，其抑制剂PLX3397可在7天内消融99%小胶质细胞。再殖细胞源自残留的MAC2⁺前体样细胞，通过IL-6反式信号激活，以每小时分裂1次的惊人速率增殖。单细胞测序发现，再殖细胞早期高表达CD36和Mki67，两个月后恢复稳态基因谱，但老年个体再殖细胞呈现活化亚型(Act-MG3)优势，提示年龄依赖性功能差异。

4. 单细胞技术揭示的异质性图谱

突破传统M1/M2二分法，scRNA-seq鉴定出：

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  DAM：高表达TREM2/ApoE/Clec7a，分两阶段响应Aβ沉积

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  IFN-responsive：含Ifit2/Ifit3，参与抗病毒反应

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  LDAM：脂滴累积型，在衰老中促炎

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  Cycling：Mki67⁺ Top2A⁺，见于卒中后MG5亚群

5. 再殖细胞的治疗潜力

AD模型：再殖小胶质细胞通过BDNF上调重塑突触，3月内减少Aβ斑块，但长期效果受限。

卒中研究：再殖促进RAMf(GPNMB⁺)浸润，增强髓鞘再生，老年个体中伴随代谢重编程。

TBI治疗：IL-6信号介导再殖细胞的神经保护作用，预处理可减轻慢性期炎症。

创新性替代策略如mrBMT（骨髓移植联合CSF1Ri）实现92%全脑置换，为基因治疗铺路。

6. 挑战与展望

当前研究存在时空动态监测不足、人类模型稀缺等问题。未来需结合scNanoATAC-seq2等多组学技术，解析再殖细胞的表观调控网络，并探索CSF1R抑制剂在ALSP（成人起病的脑白质病）等罕见病中的应用。