基于分子动力学模拟的Cilostazol-CD-MOF干粉吸入剂设计及其在肺纤维化治疗中的应用评价

本研究针对水溶性差药物肺部给药面临的溶解度、生物利用度和气溶胶性能等挑战，通过分子对接和分子动力学(MD)模拟指导设计，开发了载有西洛他唑(Cilostazol)的环糊精金属有机框架(CD-MOF)干粉吸入剂。结果表明，该制剂具有优异的空气动力学性能(FPF>90%)和快速释放特性(15分钟释放90%)，体外细胞实验显示其对A549细胞的EC50为32.70μg/ml，为肺纤维化和急性肺损伤治疗提供了新策略。

　　

在肺部疾病治疗领域，如何提高水溶性差药物的递送效率一直是个棘手难题。传统口服给药面临首过效应、吸收差等问题，而现有吸入制剂又难以兼顾溶解度和空气动力学性能。西洛他唑(Cilostazol)作为BCS II类抗血小板药物，虽具有抗炎、抗氧化等多重功效，但其水溶性差严重限制了临床应用。这项发表在《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究，通过创新性地结合计算模拟与纳米技术，为这一难题提供了突破性解决方案。

研究团队采用分子对接和分子动力学(MD)模拟技术，首次证实了西洛他唑在γ-环糊精金属有机框架(CD-MOF)中的纳米簇形成机制和热力学稳定性。通过气相扩散法成功制备了三种载药配方(CLZ-CD-MOF-F1/F2/F3)，系统评价了其理化性质、空气动力学性能和体外药效。关键技术包括：分子对接确定初始构型、100 ns分子动力学模拟验证稳定性、MMPBSA方法计算自由能、Anderson级联撞击器评估空气动力学性能，以及MTT法测定细胞毒性。

【分子动力学(MD)模拟引导设计】通过PyRx软件进行分子对接，发现西洛他唑通过38.9%的氢键占据率稳定存在于CD-MOF的双CD空腔中。MMPBSA计算显示含CTAB体系的自由能(ΔG)达-6.4±2 kcal/mol，证实了载药系统的热力学稳定性。

【制剂表征】扫描电镜显示CLZ-CD-MOFs呈立方体形态，粒径117.6-248.7 nm。X射线衍射和差示扫描量热分析证实药物以分子态存在于MOF孔隙中，包封率高达96.39%。BET分析显示载药后孔隙直径从17?降至3?。

【空气动力学性能】Anderson级联撞击器测试表明，CLZ-CD-MOF-F3的细颗粒分数(FPF)显著高于普通吸入制剂，质量中值空气动力学直径(MMAD)适宜肺部沉积，得益于其多孔结构降低的颗粒密度。

【溶解与释放】在pH 7.4条件下，CLZ-CD-MOFs的饱和溶解度提升至2.1μg/ml，15分钟内释放90%药物，远快于普通制剂的26.3%。

【细胞实验】MTT结果显示CLZ-CD-MOF-F3对A549细胞的EC₅₀为32.70μg/ml，显示出治疗急性肺损伤和肺纤维化的潜力。

这项研究创新性地将计算模拟与制剂设计相结合，证实CD-MOF能显著改善西洛他唑的肺部递送效率。分子动力学模拟不仅预测了载药系统的稳定性，还指导了最优处方的开发。制剂的多孔立方结构实现了药物高负载与良好空气动力学性能的统一，为BCS II类药物的肺部给药提供了新思路。特别值得注意的是，该研究首次报道了CTAB对CD-MOF载药系统热力学稳定性的增强作用，自由能计算为制剂设计提供了量化依据。体外生物学评价进一步验证了该策略在肺纤维化治疗中的应用前景，为后续临床转化研究奠定了基础。