ERG驱动的前列腺癌起始具有细胞依赖性并依赖KMT2A与DOT1L的表观遗传调控

本研究通过谱系追踪技术揭示ERG转录因子易位诱发前列腺癌（PCa）的细胞特异性机制，发现肿瘤起始于共表达管腔基因（BasalLum）的基底细胞亚群。该过程依赖STAT3染色质结合及组蛋白甲基转移酶KMT2A/MLL1和DOT1L的协同作用，为靶向表观遗传调控的治疗策略提供新依据。

　　

ERG驱动的前列腺癌起始具有细胞依赖性

尽管ERG转录因子易位在西方人群前列腺癌（PCa）中占比高达40-50%，但其致瘤机制长期未明。通过创新性谱系追踪模型，研究者发现ERG的肿瘤起始活性特异性地存在于共表达管腔基因（如Tmprss2和Nkx3.1）的鼠类基底细胞亚群（Basal^Lum），而非更常见的ERG⁺管腔细胞。这一发现颠覆了传统认知，揭示了细胞微环境对致癌因子功能的关键调控作用。

中间态细胞（IM）的枢纽作用

当ERG被激活后，Basal^Lum细胞迅速分化为具有干细胞特征的增殖性中间态细胞（IM）。这些IM细胞同时表达基底细胞标志物（K5/K14）和管腔标志物（K8/K18），并呈现独特的Hillock和Club细胞特征。单细胞转录组分析证实，ERG⁺人类前列腺癌中同样存在罕见的Basal^Lum细胞和IM细胞，且后者丰度与不良预后显著相关。通过EdU标记实验观察到，高增殖的IM细胞在1周内即可分化为K8⁺管腔细胞，构成侵袭性腺癌的主体。

染色质重塑的关键机制

单细胞染色质可及性分析（scATAC-seq）揭示了ERG⁺ IM细胞特有的表观遗传特征：

1. 1.

   ETS家族转录因子结合位点富集

2. 2.

   STAT3基序可及性显著增加

3. 3.

   组蛋白甲基转移酶KMT2A/MLL1和DOT1L表达上调

   功能实验证实，通过CRISPR敲除STAT3、KMT2A或DOT1L均可完全阻断ERG驱动的肿瘤形成，其效果与直接敲除ERG相当。值得注意的是，虽然KMT2A依赖Menin蛋白的经典调控通路在白血病中已被确认，但在本模型中肿瘤抑制却呈现Menin非依赖性特征。

临床转化潜力

该研究揭示了三个具有临床价值的治疗靶点：

1. 1.

   STAT3抑制剂（如TTI-101已进入临床试验）

2. 2.

   DOT1L抑制剂（如Pinometostat）

3. 3.

   KMT2A/MLL1抑制剂（如Revumenib）

   值得注意的是，ERG⁺人类前列腺癌细胞系（如VCaP和LNCaP）在DepMap数据库中显示出对KMT2A和DOT1L的特异性依赖，与小鼠模型结果高度一致。基于IM细胞特征构建的预后模型，在TCGA和SU2C队列中成功预测了ERG⁺患者的无进展生存期。

生物学意义与创新性

这项研究通过多组学方法解析了ERG致癌的细胞特异性机制：

1. 1.

   首次明确TMPRSS2在基底细胞亚群的表达是ERG易位致瘤的前提

2. 2.

   揭示基底-管腔转化过程中IM细胞的表观遗传重编程枢纽作用

3. 3.

   提出"染色质环境许可"理论解释致癌因子的细胞选择性

   该发现为理解肿瘤细胞起源与终末表型的关系提供了新范式，其研究策略（谱系追踪+单细胞分析）可推广至其他癌症驱动突变的研究。