钨络合物介导的Zincke型环开闭序列与阻遏再芳构化：2-氨基二氢吡啶鎓配合物的合成与功能化

本刊推荐：研究团队针对传统Zincke反应中N-杂环合成局限性，开发了过渡金属钨络合物介导的环开闭新策略。通过η2-配位N-磺酰基吡啶鎓前体与伯胺反应，成功构建30种杂环配合物（含7种多环体系），实现了二氢吡啶鎓中间体的稳定捕获与后续官能化，为生物活性杂环分子合成提供了新途径。

　　

在有机合成化学的漫长发展史中，Zincke反应作为构建N-杂环化合物的经典方法已闪耀百年。该反应通过N-二硝基苯(DNB)取代的吡啶鎓盐与胺类化合物反应，经历开环-关环序列实现吡啶鎓盐的烷基化修饰，在斯托宁(strychnine)、波色拉霉素(porothramycin)等生物碱的全合成中展现出重要价值。然而传统Zincke反应存在明显局限：伯胺反应生成的2-氨基二氢吡啶中间体极易发生再芳构化，难以捕获其反应活性；反应需要强吸电子基团（如DNB）驱动，官能团兼容性有限；更重要的是，反应过程缺乏立体选择性控制，难以构建复杂手性分子骨架。

针对这些挑战，弗吉尼亚大学化学系的Jonathan D. Dabbs、Caleb C. Taylor等研究人员在《Organic Preparations and Procedures International》发表创新性研究，巧妙地将过渡金属配位化学与Zincke型反应相结合，开发出一种全新的环开闭反应序列。研究团队利用钨络合物{WTp(NO)(PMe₃)}（Tp = 氢代三吡唑硼酸盐）对吡啶环的η²配位作用，成功阻遏了二氢吡啶中间体的再芳构化过程，实现了30种杂环配合物的高效合成，其中包括7个多环体系，为复杂氮杂环分子的构建提供了新范式。

研究主要采用核磁共振技术（包括¹H NMR、2D NMR和NOE分析）追踪反应进程与结构鉴定，通过高分辨质谱(HRMS)确认分子组成，并利用单晶X射线衍射(SC-XRD)对关键化合物（7a、7b等）进行精确结构解析。理论计算采用密度泛函理论(DFT)对反应中间体进行优化与能量分析。

结果与讨论

Zincke型反应拓展

研究人员以η²-配位的N-甲磺酰吡啶鎓络合物(4D)为前体，在-40°C条件下与甲胺反应5分钟，以73%收率获得η²-5,6-二氢-1-甲基吡啶鎓络合物(6a)。通过二维核磁与NOE效应分析，确认C6位甲烷质子与C5位顺式质子存在强烈空间相互作用，后者又与PMe₃配体产生NOE效应，从而确定了产物的立体构型。该方法成功拓展至各类脂肪伯胺（6a-6v），包括烷基、烯丙基、炔丙基、硅基及芳香片段，均以单一构型异构体（ir >20:1, dr >20:1）获得，收率64-87%。值得注意的是，叔丁胺、金刚烷胺、芳胺及酰胺均不反应，而氨气和两性氨基酸虽能反应但无法获得纯净产物。

分子内环化变体

研究发现，当使用N-甲苯磺酰类似物(5D)与双功能胺类（H₂N–X）反应时，磺酰胺基团作为更好的离去基团，可促进分子内亲核取代反应，实现二次环闭合。在乙腈/二氯甲烷混合溶剂中，5D与约3当量双功能胺反应后，通过乙醚沉淀成功获得多环络合物7a-7g，包含5、6、7元环系，涉及碳、氮、硫等亲核中心。X射线晶体学与NOESY数据表明，环闭合过程具有立体选择性，桥头氢朝向金属配位。特别值得关注的是化合物7g，通过 pendent indole 基团发生亲电芳香取代(EAS)反应构建，其结构与α₁-肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾(yohimbine)、萝芙木素(rauwolscine)等生物碱具有显著相似性。

控制实验揭示机理

当4D与吗啉等仲胺反应时，反应停止在氨基氮杂三烯中间体(8)阶段，以E/Z异构体混合物形式存在。而5D与过量甲胺反应时，则观察到双胺加成产物(9)，表明反应体系中存在竞争性磺酰胺取代过程。这些控制实验为反应机理研究提供了关键证据。

再芳构化现象观察

在6b的NMR检测过程中，研究人员意外发现部分样品的再芳构化现象。通过 intentional 再芳构化程序，使用2当量TEA处理6b的DCM溶液，成功获得再芳构化产物10，但以约1:1的配位非对映异构体(10D和10P)混合物形式存在。

反应机理提出

基于实验证据与DFT计算，研究团队提出详细反应机理：胺类亲核加成生成氨基二氢吡啶中间体(I)，在钨的π反键作用下发生开环生成氨基氮杂三烯8。伯胺反应时，8异构化为共轭磺酰亚胺(II)，随后发生环化反应（III，dr >20:1）。III经C5质子化生成α,β-不饱和亚胺鎓6，再经磺酰胺质子化形成双阳离子中间体(IV)。DFT优化结构显示IV可视为W(0)配位的扭曲π-烯丙阳离子与亚胺鎓的共轭体系，或被解释为W(II)-烯丙阴离子络合物。该高亲电性中间体可与第二分子亲核试剂反应生成最终产物。

结论与展望

本研究成功实现了钨络合物介导的Zincke型环开闭反应序列，通过金属配位作用有效阻遏了二氢吡啶中间体的再芳构化，为各类N-烷基二氢吡啶鎓络合物的合成提供了通用策略。更重要的是，磺酰胺基团的分子内亲核取代实现了多环体系的高立体选择性构建，为具有生物活性的复杂杂环分子合成开辟了新途径。目前研究人员正致力于将7g等化合物通过C2位亲核加成转化为喹诺里西啶(quinolizidine)络合物，并探索更广泛的富电子芳香体系分子内环化反应，这些研究将进一步拓展金属配位在有机合成中的应用边界。