免疫线粒体复合物I通过调控Toll样受体7诱导的狼疮血管损伤机制研究

系统性红斑狼疮(SLE)患者面临心血管并发症的高风险，但其机制尚不明确。本研究聚焦线粒体复合物I关键亚基NDUFS4在免疫代谢中的作用，通过骨髓移植和代谢抑制剂联用，揭示其通过调控CD4+ T细胞极化（Th17/Treg失衡）和NADPH氧化酶激活，导致血管功能障碍的分子机制。研究首次证实靶向糖酵解(2-DG)和线粒体代谢(二甲双胍)可改善TLR7驱动型狼疮的血管病变，为SLE心血管并发症提供新型治疗策略。

　　

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以免疫失调为特征的自身免疫性疾病，患者不仅遭受多器官损伤，更面临高达50倍的心血管疾病风险。尤其令人担忧的是，约40%的SLE患者伴随难以控制的高血压，其背后机制却如同"黑箱"。近年来，科学家们发现免疫细胞的代谢重编程在SLE发病中扮演关键角色——特别是CD4⁺ T细胞表现出异常的糖酵解和线粒体代谢亢进。然而，这些代谢变化如何具体导致血管损伤，仍是悬而未决的重大科学问题。

在这项发表于《Pharmacological Research》的研究中，西班牙格拉纳达大学的Sofía Mi?ano团队将目光聚焦于线粒体呼吸链复合物I的关键亚基NDUFS4。研究人员采用多维度研究策略：首先分析SLE患者外周血单核细胞的单细胞转录组数据；随后建立TLR7激动剂IMQ诱导的狼疮小鼠模型，通过骨髓特异性敲除Ndufs4^-/-的嵌合体实验；最后采用二甲双胍(Met)联合2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)的代谢干预方案。关键技术包括：骨髓移植、流式细胞术分析免疫细胞亚群、血管张力测定、NADPH氧化酶活性检测等。

研究结果揭示三个重要发现：

1. 1.

   NDUFS4表达谱与免疫代谢特征

   单细胞测序显示SLE患者树突细胞和未定类细胞高表达NDUFS4。在IMQ诱导的狼疮模型中，骨髓来源细胞NDUFS4缺失显著降低血压(收缩压下降约30mmHg)，减少抗dsDNA抗体产生，并改变CD4⁺ T细胞分化格局——脾脏和血液中Th17细胞减少50%，而调节性T细胞(Treg)增加2倍。

2. 2.

   血管保护机制解析

   骨髓嵌合实验证实NDUFS4缺失通过双重途径改善血管功能：一方面抑制NADPH氧化酶活性(降低60%)，另一方面减少血管壁Th17细胞浸润(下降40%)。特别值得注意的是，Rho激酶抑制剂Y27632能部分恢复内皮依赖性血管舒张功能，提示IL-17/Rho激酶通路参与这一过程。

3. 3.

   代谢干预的治疗潜力

   二甲双胍(抑制线粒体复合物I)联合2-DG(阻断糖酵解)的干预方案，不仅重现了遗传学实验的表型，更显著改善主动脉病理重塑——胶原沉积减少35%，收缩相关基因Acta2和Tagln2表达恢复至正常水平，血管平滑肌细胞重新获得收缩表型。

讨论部分强调，这项研究首次确立了免疫细胞线粒体复合物I在狼疮血管病变中的核心地位。NDUFS4通过调控T细胞代谢重编程，影响Th17/Treg平衡，进而激活NADPH氧化酶-ROS-Rho激酶轴导致血管功能障碍。从转化医学角度看，研究证实靶向糖酵解和氧化磷酸化的"代谢鸡尾酒疗法"可同时改善自身免疫和心血管表型，为SLE治疗提供新思路。

该研究的创新性在于：揭示免疫代谢异常是连接自身免疫和心血管疾病的"共同土壤"；阐明NDUFS4作为"代谢检查点"调控T细胞命运决定；验证临床常用药物二甲双胍在SLE血管保护中的新用途。未来研究可进一步探索组织特异性代谢干预策略，以及不同SLE亚型(如高干扰素特征患者)的个性化治疗方案。