手性2-硅氧基-1-环丁烯-1-羧酰胺经反式克莱森环开裂反应生成的酰胺半胺

《Tetrahedron》：Amide Hemiaminals from retro-Claisen Ring Opening of Chiral 2-Siloxy-1-cyclobutene-1-carboxamides

铜催化[3+1]环化制备顺式-3,4-取代环丁烷-1-羧酰胺，通过苯甲基胺和环己胺的逆克莱森开环反应得到稳定环状半酰胺或开链产物，二者不可互变。

　　

Sipak Joyasawal|Marlyn S. Rada|Hadi Arman|Arnold R. Romero Bohórquez|Michael P. Doyle

具有药用价值的有机化合物研究小组（CODEIM），瓜蒂瓜拉科技园，桑坦德工业大学，A.A. 678，Piedecuesta，哥伦比亚

摘要

手性cis-3,4-取代的环丁烯-1-羧酰胺与胺类进行亲核逆Claisen环开环反应，能够以较高的产率生成环状半胺，并保持其构型。这些手性环丁烯-1-羧酰胺是通过铜(I)催化的[3+1]-环加成反应制备的，该反应使用手性SaBox配体作为供体-受体，具有较高的顺式选择性及中等产率和对映选择性。使用苄胺进行逆Claisen环开环时，主要产物为环状半胺；而使用环己胺进行环开环时，则主要生成开链形式。在反应条件下，这两种形式无法相互转化。

引言

酰胺的半胺在合成转化中越来越常见，¹并且它们在中性条件下表现出良好的稳定性。这些半胺可以通过电化学氧化²、与有机金属或氢化物试剂的反应³、不饱和内酯的酰胺化反应^{3, 4}，以及酰胺与醛或酮的缩合反应⁵来制备。对这些半胺进行后续酸处理可生成< />-酰亚胺离子，这些离子是重要的合成中间体⁶。在制备方法中，酰胺与醛和酮的缩合反应机制尚不明确；通常认为该反应是酰胺与羰基的加成反应，但其具体机理尚未被详细报道。

我们之前发现了一种有效的环开环方法，可将手性3-酰基环丁酮转化为3-酰基戊二酸衍生物，同时完全保持C-3位的构型⁷。这种逆Claisen反应是通过硅保护后的烯醇二氮酸酯与硫酰亚胺的不对称[3+1]-环加成反应实现的，该方法具有高产率、高反式非对映选择性和优异的对映控制能力⁸。最近，对硅保护后的烯醇二氮酰胺进行相同的[3+1]-环加成反应时，得到了出乎意料的结果：在形成吖啶-1-羧酸酯的过程中，3,4位并非呈现反式非对映选择性，而是生成了cis-3,4-取代的1-羰甲氧基-2-TIPSO-环丁烯⁹。我们现在报道了这些手性cis-3,4-取代环丁烯-1-羧酰胺的环开环反应及其生成的环状酰胺半胺^1c。

结果与讨论

在开展这项研究时，我们发现了一种优化2-TIPSO-1-环丁烯-1-羧酰胺前体合成的新方法。此前，我们是在手性铜催化剂存在下，将烯醇二氮酰胺（包含E和Z几何异构体）与硫酰亚胺进行反应^1b，但这类反应效率较低，产率和立体选择性也波动较大⁹。后来我们发现，vinyldiazo化合物在特定条件下会发生...

结论

总结来说，我们发现了手性3,4-取代的2-氧代环丁烷-1-羧酰胺与脂肪胺发生亲核逆Claisen环开环的新现象。苄胺主要生成稳定的环状半胺，而环己胺则生成开链形式，且在反应条件下这两种形式无法相互转化。对可能的反应中间体构型的分析表明，cis-取代的化合物比trans-取代的化合物更易于发生这种环开环反应。

作者贡献声明

Marlyn S. Rada：撰写、审稿与编辑、实验研究。Michael Doyle：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、方法学设计、资金申请、概念构思。Arnold Bohórquez：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、结果验证、项目监督、方法学设计、实验研究、概念构思。Hadi Arman：结果验证。Sipak Joyasawal：实验研究

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

感谢美国国家科学基金会对MPD项目的支持（资助编号2054845）。ARB和MSR同时感谢桑坦德工业大学（UIS）提供的支持。