综述：非奈利酮在心力衰竭中的作用

这篇综述系统阐述了第三代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)非奈利酮(finerenone)在射血分数轻度降低/保留的心力衰竭(HFmrEF/HFpEF)中的治疗突破。通过分析FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF等临床试验数据，揭示了其通过精准阻断MR过度激活，显著降低心血管死亡和心衰恶化事件风险(HR 0.84，P=0.007)，且较传统甾体类MRA(如螺内酯)具有更优的安全性特征。文章还探讨了其平衡的心肾组织分布特性及对心肌纤维化、炎症通路的独特调控机制。

　　

引言

盐皮质激素受体(MR)及其配体醛固酮在心力衰竭(HF)病理进程中扮演关键角色。MR作为类固醇激素受体，广泛表达于心肌细胞、成纤维细胞等心血管组织，其过度激活会驱动促炎促纤维化基因转录，导致心肌肥厚、血管炎症和电解质紊乱。尽管传统甾体类MRA(如螺内酯)在射血分数降低的心衰(HFrEF)中疗效明确，但在HFpEF领域，TOPCAT试验仅显示有限获益。这为新型非甾体MRA非奈利酮的研发提供了契机。

MR的病理生理学机制

MR过度激活通过双重途径损害心功能：

1. 1.

   上皮效应：促进肾脏钠潴留和钾排泄

2. 2.

   非上皮效应：在心脏组织中诱导胶原沉积、氧化应激和炎性细胞浸润

   动物模型显示，醛固酮独立于血压水平可直接导致心肌纤维化。HFrEF患者血浆醛固酮浓度可达健康人20倍，而HFpEF患者虽程度较轻，但MR介导的心肌重构仍是核心病理特征。

非奈利酮的药理学优势

作为二氢吡啶类衍生物，非奈利酮具有三大特性：

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  高选择性：对MR的亲和力是其他类固醇受体的500倍

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  平衡分布：心肾组织浓度比达1:1(螺内酯为1:6)

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  代谢优势：半衰期2-3小时，无活性代谢产物

  临床前研究显示，其抑制心肌纤维化的效力是依普利酮的10倍，且不引起显著血压下降。

关键临床试验证据

FINEARTS-HF试验(n=6001)取得里程碑式结果：

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  主要终点(心衰恶化+CV死亡)风险降低16%(RR 0.84)

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  首次将MRA获益扩展至全范围HFpEF(LVEF≥40%)

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  血钾>6mmol/L发生率仅3.0%，无致死性高钾血症

  值得注意的是，该效果与基线LVEF值(40-80%)、年龄或性别无关，且与SGLT2抑制剂联用呈现协同效应。

CKD人群数据：

在合并2型糖尿病(T2DM)的慢性肾病(CKD)患者中，FIGARO-DKD试验显示非奈利酮使心衰住院风险下降29%，且可预防24%的新发糖尿病。

未来展望

三项进行中的试验将探索更广泛应用场景：

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  REDEFINE-HF：急性失代偿期HFpEF早期干预

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  CONFIRMATION-HF：与SGLT2抑制剂联合治疗方案

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  FINALITY-HF：针对不耐受传统MRA的HFrEF患者

  这些研究可能重塑心衰治疗格局，确立非奈利酮作为跨LVEF谱系的基石药物地位。