SRCAP基因截短突变（SRCAP-1879）通过调控MMP9促进皮肤鳞状细胞癌侵袭的机制研究

本研究针对皮肤鳞状细胞癌（cSCC）侵袭性强的临床难题，发现SRCAP基因1879位点截短突变（SRCAP-1879）通过非依赖H2A.Z染色质重塑的新机制，显著上调MMP9表达并促进癌细胞迁移侵袭。研究人员利用HRas-CDK4驱动的3D肿瘤模型和原代角质形成细胞实验证实，该突变可同时抑制分化、促进增殖，且其促侵袭作用可被基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂逆转。这一发现为上皮源性肿瘤的精准治疗提供了新靶点。

　　

皮肤作为人体最大的物理屏障，其最常见的恶性肿瘤——皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）每年导致约15,000例死亡，死亡率甚至超过黑色素瘤。尽管紫外线辐射导致的高突变负荷是cSCC的典型特征，但驱动其恶性进展的关键遗传事件仍不明确。这项由Stephenie H. Droll等人在《Oncogenesis》发表的研究，首次揭示了染色质重塑因子SRCAP的特定截短突变（SRCAP-1879）通过独特机制促进cSCC侵袭的分子通路。

研究团队通过分析cBioPortal数据库中>91,000例肿瘤样本，发现SRCAP在角化细胞癌中突变频率位居前2%，并鉴定出1879位点的截短突变热点。该突变导致SRCAP蛋白C端42%序列缺失，与已知导致Floating-Harbor综合征（FHS）的2444位点截短突变形成鲜明对比。为解析其功能，研究人员构建了HRas^v12-CDK4驱动的3D皮肤肿瘤模型，结合原代人类角质形成细胞培养、RNA测序和H2A.Z染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等技术。

SRCAP-1879截短突变促进3D cSCC模型的侵袭性特征

在HRas-CDK4驱动的肿瘤模型中，SRCAP-1879表达使分化标志物involucrin和loricrin减少60%，增殖标志物Ki67增加2.5倍。更重要的是，该突变使表皮细胞突破基底膜的侵袭深度增加3倍，这与临床侵袭性表型高度吻合。

非依赖H2A.Z染色质重塑的新机制

与传统认知不同，ChIP-seq数据显示SRCAP-1879突变既不改变H2A.Z在增殖态也不影响其在分化态角质形成细胞中的染色质占据。这表明其致癌作用可能通过H2A.Z非依赖途径实现。

细胞状态特异的转录调控

RNA测序揭示该突变在增殖态细胞中上调EMT标志物（如SNAI2）和运动相关基因（整合素、MMPs），而在分化态细胞中显著激活表皮分化复合体（Epidermal Differentiation Complex）基因。值得注意的是，MMP9表达在突变细胞中飙升15倍，且突变蛋白在分化态细胞核内富集程度更高。

MMP9依赖性迁移侵袭

迁移实验显示SRCAP-1879使原代角质形成细胞运动速度提升80%，在唾液腺癌（A-253）、舌鳞癌（CAL 27）和结肠癌（HCT 116）细胞系中同样重现该表型。免疫染色证实突变肿瘤基底层的MMP9⁺细胞增加4倍，而MMP抑制剂GM6001可完全阻断突变诱导的侵袭。引人注目的是，FHS相关突变（SRCAP-2444）反而抑制细胞迁移并下调MMP9，凸显了不同截短突变的功能异质性。

这项研究首次阐明SRCAP基因截短突变在癌症中的双面性：1879位点突变通过诱导MMP9等效应分子驱动肿瘤侵袭，而2444位点突变则与发育障碍相关。该发现不仅为cSCC的分子分型提供了新标志物，更揭示了靶向MMP通路在治疗SRCAP突变型肿瘤中的潜在价值。由于SRCAP-1879突变在多种上皮源性肿瘤（如结肠癌）中均有检出，其临床意义可能远超皮肤癌范畴。未来研究可进一步探索该突变与DNA修复、有丝分裂等SRCAP经典功能的关联，以及其核质穿梭调控机制在肿瘤进展中的作用。