阿尔茨海默病与脑小血管病的因果关系：孟德尔随机化研究揭示遗传易感性对微出血和白质高信号的因果影响

本研究通过孟德尔随机化（MR）分析揭示了阿尔茨海默病（AD）与脑小血管病（CSVD）表型间的因果关系。研究人员利用大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，发现AD遗传易感性显著增加脑微出血（CMBs）风险（OR=1.149）和白质高信号（WMHs）体积（β=0.031 mm3），并通过多变量MR和共定位分析验证了结果的稳健性。该研究为AD与CSVD的病理机制关联提供了遗传学证据，对早期干预策略开发具有重要意义。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，其病理机制一直存在争议。传统观点聚焦于β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白缠结，但近年研究发现脑小血管病（CSVD）可能通过血管功能障碍加剧AD进程。然而，观察性研究无法解决混杂因素和反向因果问题——例如，究竟是AD导致血管损伤，还是血管病变促进了AD发展？这一"鸡与蛋"的难题亟待遗传学证据破解。

为此，Renjie Liu等团队在《Translational Psychiatry》发表研究，首次采用孟德尔随机化（MR）方法探究AD与CSVD的因果关系。研究选取CSVD三大表型——脑微出血（CMBs）、白质高信号（WMHs）和腔隙性卒中，从欧洲人群GWAS数据库获取AD（21,982病例/41,944对照）和CSVD表型（如CMBs涉及25,862人）的遗传数据。通过逆方差加权（IVW）等MR方法分析因果效应，辅以多变量MR调整体重指数（BMI）、收缩压（SBP）等混杂因素，并采用共定位分析验证共享遗传位点。

主要发现

1. 1.

   AD对CSVD的因果效应：

   • •

     遗传预测的AD使CMBs风险提升14.9%（OR=1.149，P<0.001），WMHs体积增加0.031 mm³（P=0.005），而腔隙性卒中无显著关联。

     
2. 2.

   多因素调整后的稳健性：

   即使控制BMI、SBP、2型糖尿病（T2D）等血管风险因素，AD对CMBs和WMHs的效应仍保持稳定（所有P<0.01），提示AD可能通过独立于传统血管危险因素的途径（如Aβ血管毒性）驱动CSVD。

3. 3.

   共定位证据：

   AD与CMBs存在强共享因果变异（PPH4=0.996），与WMHs共定位概率达0.657，支持MR结果不受连锁不平衡干扰。

机制探讨

研究指出AD相关Aβ可能通过两种途径损伤小血管：

• •

  直接毒性：Aβ在血管壁沉积引发血管平滑肌变性，导致血脑屏障渗漏形成CMBs；

• •

  间接调控：脑缺氧诱导血管内皮生长因子（VEGF）上调，加剧血管通透性和WMHs进展。

研究价值

这项研究首次从遗传因果角度证实AD是CSVD的独立风险因素，为临床中AD患者合并微血管病变的现象提供机制解释。发现AD特异性影响CMBs和WMHs而非腔隙性卒中，提示Aβ可能优先损伤微小血管而非中等动脉。未来针对Aβ-VEGF通路的干预或可同时延缓AD神经退行和血管病变进程。

局限性包括样本仅限欧洲人群，且反向MR中因CSVD遗传工具变量较少可能掩盖双向因果。作者呼吁扩大非欧裔队列验证，并深入探索Aβ与血管细胞互作的分子通路。