生物信息学揭示SNCA与DRD2作为帕金森病与昼夜节律关联的核心靶点及中药干预新策略

本研究通过生物信息学方法筛选帕金森病(PD)与昼夜节律(CR)的共同差异表达基因(DEGs)，发现SNCA(α-突触核蛋白)和DRD2(多巴胺受体D2)是连接两者的关键靶点，并预测天麻、麦芽等药食同源中药的核心活性成分，为PD早期诊断和干预提供新思路。

　　

在老龄化社会背景下，帕金森病(PD)已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病。患者不仅表现出运动迟缓、震颤等典型症状，更早出现的非运动症状——尤其是昼夜节律(CR)紊乱，往往提前20年就已潜伏。现有治疗手段仅能缓解症状，无法阻断疾病进程，而CR失调与PD之间复杂的恶性循环机制更是迷雾重重。这促使山东中医药大学张杰、张国利团队在《Scientific Reports》发表突破性研究，通过多组学分析首次系统揭示SNCA和DRD2是连接两者的分子枢纽，并筛选出天麻等药食同源中药的活性成分，为PD早期干预提供全新策略。

研究采用GEO数据库中3个PD患者黑质组织数据集(GSE20163/GSE20141/GSE7621)进行差异基因分析，结合WGCNA算法构建基因共表达网络。通过GeneCards和Msigdb获取CR相关基因，利用Venny2.1筛选共同靶点。关键靶点经STRING数据库构建PPI网络，DAVID平台进行KEGG/GO富集分析，Cytohubba插件鉴定核心基因，ROC曲线评估诊断价值。进一步通过Mirwalk构建miRNA调控网络，Coremine/HERB数据库预测靶向中药成分，最后用AutoDock Vina完成分子对接验证。

关键研究发现

1. 1.

   共同靶点筛选：从659个PD差异基因与2555个CR基因中锁定62个共同靶点，PPI网络显示其显著富集于多巴胺合成(hsa04728)和神经退行性疾病通路(hsa05022)。

2. 2.

   核心基因鉴定：五种算法交叉验证确定SNCA和DRD2为关键枢纽基因。外部数据集GSE49036验证显示PD患者中两者表达显著降低(P<0.05)，ROC曲线证实DRD2(AUC=0.87)和SNCA(AUC=0.80)具有优异诊断价值。

3. 3.

   调控机制解析：SNCA关联669个miRNA，DRD2关联404个miRNA，共享143个调控因子，构成复杂的转录后调控网络。分子对接显示药食同源中药成分ent-Epicatechin与DRD2结合能达-5.5kcal/mol，形成稳定复合物。

4. 4.

   中药成分预测：基于国家卫健委药食同源目录，筛选出天麻(含天麻素)、麦芽(含原儿茶酸)、木瓜(含香草醛)三种核心药材，其活性成分可同时调控CR紊乱和PD病理进程。

研究意义

该研究首次从系统生物学角度阐明CR失调与PD的分子耦联机制：α-突触核蛋白(SNCA)异常沉积不仅直接损伤多巴胺能神经元，还会通过下调DRD2表达破坏睡眠-觉醒周期；反之，CR紊乱又通过氧化应激和神经炎症加速PD进展。针对这一恶性循环，团队创新性地提出"疾病-证候-靶点-药食"整合干预策略，其中木瓜活性成分ent-Epicatechin对DRD2的高亲和力结合，为开发兼具催眠和神经保护功能的双效制剂奠定基础。这项研究不仅为PD早期诊断提供新型生物标志物，更开创了基于昼夜节律调节的PD防治新范式，展现出传统中医药在现代精准医学中的独特价值。