双氯芬酸钠作为抗表皮葡萄球菌感染的新型治疗策略：从分子对接到动物模型的系统研究

本研究针对表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)生物膜形成导致的耐药性问题，创新性地探索非甾体抗炎药双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)的抗菌及抗生物膜作用。通过体外实验证实其对临床分离株的MIC为500-2000 μg/mL，能显著下调生物膜相关基因(cna/fnbA/ica)表达；动物模型显示40 mg/kg剂量可改善系统性感染小鼠的肝脾肾病理损伤；分子 docking 揭示其与S. epidermidis蛋白/TcaR酶的高亲和力。该研究为临床耐药菌感染提供了药物重定位(repurposing)新思路。

在抗生素耐药危机日益严峻的背景下，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)作为医院感染的主要机会致病菌，其生物膜形成能力使其对常规抗生素产生高达1000倍的耐药性。这种革兰氏阳性菌不仅引发导管相关感染，更会导致危及生命的败血症和心内膜炎。传统抗生素研发周期长、成本高，促使科学家将目光投向"老药新用"策略——即对已获批药物进行抗菌功能的再开发。

来自埃及曼苏拉大学的研究团队在《Scientific Reports》发表创新研究，首次系统评估了非甾体抗炎药双氯芬酸钠对抗表皮葡萄球菌的多重机制。研究人员从医院获得20株临床分离株（血液8株、伤口6株等），通过微量肉汤稀释法测定MIC，结合结晶紫染色和扫描电镜(SEM)观察生物膜抑制效果，采用qRT-PCR分析生物膜基因表达变化，建立小鼠系统性感染模型评估脏器保护作用，并运用分子对接预测药物靶点。

抗菌活性分析

临床分离株对12种抗生素呈现20-85%的耐药率，而双氯芬酸钠表现出广谱抑制效果，MIC范围500-2000 μg/mL。值得注意的是，0.5 MIC浓度即可使45%菌株的生物膜形成能力从强(SBF)降至无(NBF)，SEM图像清晰显示处理后生物膜结构瓦解。

基因调控机制

qRT-PCR揭示药物显著下调20%菌株的毒力基因：胶原结合蛋白基因(cna)和纤维连接蛋白基因(fnbA)分别调控细菌初始粘附，而胞间粘附素基因(ica)影响生物膜基质形成。这种多靶点调控模式解释了其优异的抗生物膜效果。

动物模型验证

40 mg/kg剂量组小鼠肝脏炎性浸润和凋亡小体显著减少，脾脏充血面积缩小60%，肾脏肾小球结构基本恢复正常。组织学评分显示其保护效果与标准抗生素相当，这得益于双氯芬酸钠独特的"抗菌-抗炎"双重作用。

分子对接预测

Autodock Vina分析发现双氯芬酸钠与S. epidermidis蛋白(PDB:3KP3)结合能达-7.2 kcal/mol，主要通过疏水作用和Pi-阳离子相互作用结合；与调控四环素耐药性的TcaR蛋白(PDB:3KP4)也显示强亲和力(-7.1 kcal/mol)，这为解释其逆转耐药性提供了结构基础。

该研究首次阐明双氯芬酸钠通过三重机制对抗表皮葡萄球菌：直接杀菌、抑制生物膜形成、减轻感染相关炎症损伤。其重要意义在于：①为耐药菌感染提供即用型治疗候选，节省新药研发成本；②40 mg/kg剂量已属临床安全范围，便于快速转化；③建立的"体外-体内-硅学"研究范式可推广至其他药物重定位研究。未来值得探索双氯芬酸钠与抗生素的协同效应，以及其对其他革兰氏阳性菌生物膜的抑制作用。