基于1H-NMR代谢组学的日本长浜队列研究揭示慢性病中间表型的新型脂蛋白亚类生物标志物

本研究通过600 MHz 1H-NMR（核磁共振）代谢组学技术，对302名日本长浜健康人群血浆样本进行定量分析，系统揭示了18种代谢物和111种脂蛋白亚类与944项临床表型的关联。研究发现HDL-1和LDL-4亚类成分分别与肥胖指标呈负/正相关，验证了TMAO（三甲胺-N-氧化物）与胆固醇、支链氨基酸（BCAAs）与BMI的已知关联，首次提出由谷氨酰胺、HDL-3-ApoA2等构成的肝功能障碍新型代谢标志物组。该研究为慢性病早期风险预测提供了精细化脂蛋白亚类分析框架。

　　

慢性疾病的早期预测一直是医学研究的难点，传统生物标志物往往在疾病发作后才能被检测到。随着代谢组学技术的发展，科学家们发现血液中的小分子代谢物和脂蛋白成分可能隐藏着疾病早期的秘密。然而，现有研究多聚焦单一疾病或有限代谢物，缺乏对健康人群多维度表型与代谢网络的系统解析。更关键的是，常规临床检测仅区分HDL（高密度脂蛋白）和LDL（低密度脂蛋白）大类，忽视了脂蛋白亚类组成的细微差异可能蕴含的重要生物学信息。

为解决这些问题，来自京都大学和麦吉尔大学的Huiting Ou、Shuji Kawaguchi等研究者利用日本长浜前瞻性队列的独特资源，开展了一项创新性研究。他们采用600 MHz核磁共振(¹H-NMR)光谱仪配备体外诊断研究(IVDr)平台，对302名健康受试者的血浆样本进行精准定量，检测28种小分子代谢物和112种脂蛋白参数，并与944项临床表型进行关联分析。研究通过表型组关联研究(PheWAS)方法和LASSO回归分析，揭示了代谢物-表型关联网络，论文发表在《Scientific Reports》期刊。

关键技术包括：1）基于IVDr B.I. QUANT-PS?算法的靶向代谢组学定量；2）B.I. LISA?平台对HDL/LDL/VLDL等6大类12亚类脂蛋白分子成分的精细解析；3）针对日本长浜队列（n=302）的944项多维表型数据整合；4）Bonferroni校正的严格统计学阈值(p<4.11×10^-7)；5）LASSO回归用于特征筛选。

代谢物与表型的特异性关联

研究发现血浆肌酐浓度与生化检测结果高度一致(β=0.60, p=4.04×10^-30)，验证了方法可靠性。支链氨基酸中，缬氨酸(valine)特异性关联体脂率等肥胖指标，而亮氨酸(leucine)更多关联肌肉质量。TMAO与总胆固醇(β=-0.32)和LDL-C(β=-0.38)的负相关，为心血管风险预测提供了新依据。

脂蛋白亚类的表型关联模式

图示显示HDL-1亚类成分（如Apo-A1）与肥胖指标呈系统性负相关，而LDL-4亚类（如Apo-B100）则显示正相关。值得注意的是，LDL-4亚类的载脂蛋白B100(IDAB)展现出跨表型关联特性，同时关联肥胖、血脂、红细胞计数和血压等多系统指标。

新型肝功能障碍代谢标志物

研究首次提出由谷氨酰胺(glutamine)、HDL-3-ApoA2、VLDL-1-甘油三酯等构成的代谢标志物组，与ALT（丙氨酸转氨酶）和GGT（γ-谷氨酰转移酶）显著相关(p<6.35×10^-9)，为无症状肝损伤筛查提供了新思路。

LASSO回归优化标志物组合

通过机器学习方法筛选发现，对BMI预测贡献度最高的10个标志物中，LDL-4亚类占6席，验证了脂蛋白亚类分析的临床价值。相比传统脂蛋白检测，亚类分析使关联信号强度提升40.9%。

这项研究开创性地展示了NMR代谢组学在健康人群精细化分型中的应用价值。通过解构脂蛋白亚类，研究者发现HDL-1和LDL-4亚类可作为比传统HDL/LDL更精准的心血管风险指标。跨表型关联分析揭示了Apo-B100在IDL/VLDL/LDL-4亚类中的多效性，暗示其可能参与糖脂代谢、造血等多系统调控。研究建立的代谢物-表型关联图谱，为慢性病早期预警提供了从"单一标志物"向"代谢网络"转变的研究范式。未来扩大样本量和代谢物覆盖范围，将进一步增强这类生物标志物的临床转化潜力。